摘要

乙醛脱氢酶作为生物标志物和药物发现的靶点

作者(年代):克劳斯Pors今年

ALDHs(乙醛脱氢酶)是帮助身体将高活性醛代谢成羧酸的酶。ALDH失调控与多种恶性肿瘤有关。它们是一种有用的癌症干细胞(CSC)标记物，因为在CSC中发现了高活性，而高表达与化疗耐药性有关。虽然ALDH的确切作用尚不清楚，但新的证据表明，ALDH1家族的许多异构体，包括ALDH3A1和ALDH7A1，在多种癌症中起着重要作用。我们将通过使用无细胞和基于细胞的分析来研究ALDH功能活性的作用，提出关于抑制ALDH功能活性的小分子的新数据。二乙基苯甲醛(DEAB)被用作抑制对照，而氟化醛测定被用来证明功能活性。此外，我们对前列腺癌的研究表明，许多aldh -亲和探针化合物在耐药PC3前列腺癌细胞和患者来源的样本中都能有效减少细胞存活，与多西他赛联合使用时具有协同作用。我们早期的药物发现方法，包括针对ALDH7A1的药物设计，一种与氧化应激、赖氨酸代谢和包括癌症在内的各种疾病相关的酶，将在研讨会上进行讨论。

醛脱氢酶(ALDH)家族是一种细胞内酶超家族，它能将大量生理和病理生理上重要的醛氧化为无害的羧酸。ALDH家族成员不仅通过解毒醛具有细胞保护生物学作用，而且还影响细胞增殖、分化和存活。

ALDHs是一种多功能酶，可氧化各种内源性和外源性醛。在31%的非小细胞肺癌中，我们发现ALDH1A1、ALDH1A3或ALDH3A1基因异常，其中86%是基因扩增或mRNA上调，基于癌症基因组图谱和基因表达综合(NSCLCs)的数据。这些同工酶的表达影响了化疗耐药性，缩短了患者的生命周期。我们认为，这些酶为NSCLC持久性提供了氧化优势。为了探索这一概念，我们结合遗传和药理技术使用了不可逆的ALDH1/3抑制剂DIMATE。DIMATE在73%的NSCLC细胞系中显示出细胞毒性，并通过羟壬烯蛋白加合物的形成、gsto1介导的谷胱甘肽耗竭和H2O2升高在原位异种移植中显示出抗肿瘤活性。当与ros诱导药物或谷胱甘肽产生抑制剂联合使用时，ALDH1/3的破坏会导致细胞死亡，证实了这一发现。在具有高至中度顺铂耐药的肺癌异种移植中，与DIMATE联合治疗对肿瘤消退产生了强大的协同效应。这些发现表明，ALDH1A1、ALDH1A3或ALDH3A1水平高的nsclc可以使用这些同工酶抑制剂作为单药治疗或联合化疗来克服患者特异性治疗耐药性。随着正常和肿瘤组织中蛋白水平的变化，正常肺细胞中无法检测到或低染色的蛋白水平向中等水平转移或者肿瘤组织的高染色。