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1、3、5-Trisubstituted-1H-Pyrazole衍生品新抗菌药物:合成、表征和对接的研究

*通信:

Abdula我大学,理学院化学系Al-Mustansiriyah,巴格达,伊拉克,电话:964 - 7808838128;电子邮件:ahm.chem@yahoo.com

文摘

四个新1 3 5-trisubstituted吡唑衍生物(2模拟)从相应的反应合成1,3-diaryl-2-propene-1-one化合物(1模拟)与苯肼在冰醋酸。新的吡唑衍生物对几种细菌的抗菌活动筛查物种和白色念珠菌。Autodock方法被用来考试的交互模式代替摘要GlcN-6-P酶的活性口袋内。

关键字

吡唑;查耳酮;Antimicrobia;对接细胞系

介绍

1 h-pyrazoles构成的特别关注天然和合成的一个重要类产品,其中许多展览多才多艺的生物活性。其中,1,3,5-trisubstituted-1H-pyrazoles表现出抗肿瘤(1],除草剂[2),抗菌3,抗真菌4),低血糖(5),抗抑郁药,止痛剂(6和抗炎7)活动。最近,由于日益增长的需要找到和寻找新的抗菌药物在本文中,我们集中到合成、表征和抗菌研究小说1,3,5-trisubstituted-1H-pyrazoles反对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌物种并对白色念珠菌。对接方法也取得了为了检查里面的吡唑衍生物的绑定模式的结合位点glucosamine-6-phosphate合成酶(GlcN-6-P)代表有效的目标在抗菌化疗8]。

实验

所有的反应检查通过TLC,起始原料和溶剂从σAl-drich公司购买,且使用前未经纯化。熔点上指定一个电热毛细管装置和未调整的;日本岛津公司傅立叶变换红外光谱测量记录模型红外光谱- 8400 s。质谱re-corded在日本岛津公司GCMS-QP2010超仪器。1 h - nmr光谱是获得力量分光光度计模型在300 MHz ultra-shield DMSO-d6解决方案与TMS内部标准。注意:在1 h - nmr光谱,信号在δ2.5和3.35的溶剂(DMSO-d6)和溶解水DMSO-d6,分别。

合成

合成1,3-diaryl-2-propene-1-one衍生品(1模拟):1,3-diaryl-2-propene-1-one衍生品准备根据文献[描述的修改过程9]。到不同的甲基酮(1更易)在乙醇(10毫升),氢氧化钠(40%,1毫升)补充说,混合搅拌½h。之后,相应的芳香醛(1更易)补充道,反应混合物搅拌过夜。反应混合物在室温下被允许站。沉淀固体干,绝对乙醇重结晶。

(E) 1 - (4-aminophenyl) 3 - (thiophen-2-yl) prop-2-en-1-one (1):黄色粉末,收益率报96%,议员110°C到113°C;红外(cm¹3313 (NH): 3427₂),3215(芳香族碳氢键),3099(脂肪族碳氢键),1631 (C = O), 1597 (CH = CH)、1575 (C = C)。1 h - nmr (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.12 (2 h, NH₂),6.61 (d, 2 h, Ar-H j = 8.56 Hz), 7.15 - -7.86 (m, 7 h, 5 Ar-H, CH = CH)。全球大气环流模型(NCI) m / e: 229米⁺C13H11NOS。

(E) 1 - (4-hydroxyphenyl) 3 - (thiophen-2-yl) prop-2-en-1-one (1 b):黄色粉末,收益率报65%,议员163°C到165°C;红外(cm¹):3200宽峰(哦),3101(芳香族碳氢键),3020(脂肪族碳氢键),1635 (C = O), 1602 (CH = CH)、1585 (C = C)。1 h - nmr:(300 mhz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.88 - -6.90 (m, 2 h, Ar-H), 7.11 - -7.17 (m, 1 h, Ar-H), 7.52 - -8.02 (m, 6 h, 4 Ar-H, CH = CH), 10.47 (1 h,哦)。全球大气环流模型(NCI) m / e: 230米⁺C13H10O2S。

(4-aminophenyl) (E) 1 - 3 - (3 4-dimethoxyphenyl) prop-2-en-1-one (1 c):黄色粉末,收益率报93%,议员122°C到125°C;红外(cm¹3348 (NH): 3446₂),3242(芳香族碳氢键),2962(脂肪族碳氢键),1641 (C = O), 1597 (CH = CH)、1579 (C = C)。1 h - nmr (300 mhz, DMSO-d6)δ(ppm): 3.80 (s, 3 h,哟₃),3.85 (3 h,甲基),6.10 (2 h, NH₂),6.60 - -7.94 (m, 9 h, 7 Ar-H, CH = CH)。全球大气环流模型(NCI) m / e: 283米⁺对于C₁₇H₁₇没有₃。

4-dimethoxyphenyl (E) 3 - (3) 1 - (4-hydroxyphenyl) -prop-2-en-1-one (1 d):黄色粉末,收益率报63%,议员200°C到202°C;红外(cm¹):3238宽峰(哦),3072(芳香族碳氢键),2951(脂肪族碳氢键),1639 (C = O), 1597 (CH = CH)、1552 (C = C)。1 h - nmr (300 mhz, DMSO-d6)δ(ppm): 3.81 (3 h,甲基),3.86 (3 h,甲基),6.90 (d, 2 h, Ar-H j = 8.63赫兹),7.04 (d, 1 h, CH = CH, j = 7.45 Hz), 7.34 - -8.08 (m, 6 h, 5 Ar-H, CH = CH), 10.39 (1 h,哦)。全球大气环流模型(NCI) m / e: 284米⁺C17H16O4。

合成1,3,5-trisubstituted摘要(2 a-2d):根据修改这些化合物合成过程中所描述的文献[10]。相应的查耳酮的混合物1 a-1d(1更易)在20毫升的冰乙酸、苯肼(1更易)添加在一夜之间,反应混合液回流。以薄层色谱监测反应完成后用乙酸乙酯:己烷系统(5和3:7),反应混合物冷却,倒入冰水。沉淀用冷水洗净,乙醇重结晶。

N - (4 - (1-phenyl-5 - (thiophen-2-yl) 1 h-pyrazol-3-yl)苯基)乙酰胺(2):棕色粉末,收益率报60%,议员90°C到93°C;红外(cm¹):3275 (NH), 3103(芳香族碳氢键),2964(脂肪族碳氢键),1670 (C = O), 1651 (C = N)、1593 (C = C)。1 h - nmr (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.06 (3 h, CH₃),6.60 - -8.15(米、13 H、12 Ar-H pyrazol-H), 10.05 (1 H, NH)。全球大气环流模型(NCI) m / e: 359米⁺对于C₂₁H₁₇N₃操作系统。

(4)- 1-Phenyl-5-thiophen-2-yl-1H-pyrazol-3-yl酚(2 b):棕色粉末,收益率报82%,议员62°C到64°C;红外(cm¹):3150宽峰(哦),3034(芳香族碳氢键),2950(脂肪族碳氢键),1641 (C = N)、1597 (C = C)。1 H - nmr (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 6.75 - -8.10(米、13 H、12 Ar-H pyrazol-H), 11.50 (1 H,哦)。全球大气环流模型(NCI) m / e: 318米⁺对于C₁₉H₁₄N₂操作系统。

N - (4 - (5 - (3 4-dimethoxyphenyl) 1-phenyl-1h-pyrazol-3-yl)苯基)乙酰胺(2 c):棕色粉末,收益率报85%,议员68 - 71°C;红外(cm¹):3404 (NH), 3050(芳香族碳氢键),2929(脂肪族碳氢键),1672年广泛的峰值(C = O、C = N), 1593 (C = C)。1 h - nmr (300 mhz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.06 (3 h, CH3), 3.75 (3 h,甲基),3.81 (3 h,甲基),6.80 - -8.15(米、13 h、12 Ar-H pyrazol-H), 10.15 (1 h, NH)。全球大气环流模型(NCI) m / e: 413米⁺对于C₂₅H₂₃N₃O₃。

(4 - (5)- 3 4-dimethoxyphenyl 1-phenyl-1h-pyrazol-3-yl)酚(2 d):棕色粉末,收益率报34%,M。P 88°C到91°C;红外(cm¹):3281宽峰(哦),3037(芳香族碳氢键),2931(脂肪族碳氢键),1651 (C = N)、1597 (C = C)。1 h - nmr (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 3.70 (s, 3 h,哟₃),3.75 (s, 3 h,哟₃),6.75 - -7.65 (m, 12 h, Ar-H), 8.59 (s, 1 h, pyrazol-H), 9.80 (1 h,哦)。全球大气环流模型(NCI) m / e: 372米⁺对于C₂₃H_20.N₂O₃。

抗菌药物研究

1,3,5-trisubstituted吡唑衍生物(2 a-2c)为他们的抗菌活性筛选大肠杆菌,绿脓假单胞菌(革兰氏阳性),金黄色葡萄球菌,枯草芽孢杆菌(革兰氏阳性),以及白色念珠菌使用好扩散方法(11]。二甲亚砜(DMSO)被用作控制和测试实现了10毫克/毫升和100毫克/毫升浓度用DMSO溶剂。每个实验运行一式三份,平均阅读记录。

对接研究

汽车码头4.2包软件被用来检查的亲和力1,3,5-trisubstituted吡唑衍生物(2 a-2d) GlcN-6-P合酶的结合位点。pdb文件建设酶受体蛋白质数据银行的收购(pdb代码1 MOQ)和用作静态结构。水分子被提取,天然抑制剂被和失踪的氢原子被添加到蛋白质残留。吡唑衍生物(2 a-2d)的二维结构是使用化学画超7.0条和转换为摩尔使用开放巴贝尔2.3.1软件格式化文件。在对接过程中,电网62°的X, Y, Z是指定为30.5,17.5和-2.2,分别用点隔开0.358°的中心是建立在酶的催化部位。拉马克的基因被利用为对接算法与10分和150人口规模。一个默认的最大数量能源评价等于2.5×10⁵27×10³代进行了优化(12,13]。

结果与讨论

合成

查耳酮衍生物(1模拟)反应得到的甲基酮在乙醇代替醛的氢氧化钠(Claisen-schmidt方法)方案1。

1、3-diaryl-2-propene-1-one衍生品(1 a-1d)用IR表征,1 h - nmr、模型技术。的红外光谱(E) 1 - (4-aminophenyl) 3 - (thiophen-2-yl) -prop-2-en-1-one(1)导数显示吸收为3427和3313 cm¹nh相关₂和1631厘米¹这是由于拉伸频率C = O组,而脂肪族CH = CH和C = C拉伸频率出现在1595厘米吗¹和1575厘米¹分别。

1的1 h - nmr显示单线态信号由于NH在δ6.12₂质子,紧身上衣信号在δ6.61相关两个芳香质子,而其他芳香质子和质子COCH = CH显示为7.86 ppm的多重态信号在7.15 ppm。这个模型在229年达到顶峰进一步证实了分子离子M⁺化合物。1、3、5-Trisubstituted吡唑衍生物(2 - 2 d)合成的回流(3-disubstituted) -prop-2-ene-1-one(1模拟)和苯肼的混合物在冰醋酸中总结方案1。合成衍生物的特征从一个适当的溶剂重结晶后通过记录他们的红外光谱、1 h - nmr、GCMS光谱。复合2显示的红外光谱吸收3275指拉伸频率- h和1670厘米¹酰胺羰基(C = O)有关,而吸收C = N和C = C组出现在1651厘米¹和1593厘米¹,分别。2的1 h - nmr吡唑衍生物显示单线态出现在δ2.06由于酰胺基甲基质子(COCH₃在δ6.60 - -8.15)和多重谱线信号与芳香质子质子以及吡唑。北半球酰胺质子作为单线态出现在10.05 ppm。分子离子(359)M⁺吡唑衍生物(2)强烈光谱证实了全球大气环流模型。物理性质、光谱信息和质量分析的所有合成化合物在实验部分。

抗菌药物研究

本研究描述的体外试验1,3,5-trisubstituted吡唑衍生物(2 a - c)对几种微生物物种(表1)。体外试验通过使用两个合成衍生品10和100毫克/毫升的浓度。所有合成衍生品2 a-2d,尤其是对化合物2 b表现出有前途的活动白色念珠菌在10和100毫克/毫升浓度。希望发现吡唑衍生物2 d显示清单对所有细菌的抗菌活性物种以及白色念珠菌所描述的表1。

表1:抗菌活性的1 3 5-trisubstitutedpyrazole衍生品对多才多艺的微生物物种。

对接研究

对接方法计算方法的检验可能绑定模式给定的小分子受体,酶或另一个结合位点13]。对接研究是实现的绑定模式探索合成吡唑衍生物(2 a-2c)的绑定腔内glucosamine-6-phosphate合酶抗菌和抗真菌剂的潜在目标。GlcN-6-P结合位点的酶包括下面的残留物,半胱氨酸300年,通用电气301年,302年用力推,爵士303年爵士347年,348年Gln爵士349年,352年用力推,Val 399年爵士401年阿拉巴马州602年和603年赖氨酸所描述的x射线晶体学(14]。因此,我们使用autodock 4.2评价绑定能源配体在已知的目标酶的三维结构。AutoDock 4.2软件组成的两个主要项目,autogrid pre-calculates网格地图的交互能量不同的原子种类的配位高分子和AutoDock,完成对接的固定网格的配体12]。对于典型的系统,使用拉马克的对接实现遗传算法(LGA),运行潜水员次给几个对接构象(默认十矫形器)分类根据其绑定和分子间能量。不同参数也预示autodock程序等抑制常数,氢键的数量等。绑定生成的矫形器顶部的吡唑化合物2 a-2c绑定目标酶的口袋里了图1,而表2指出2 a-2c化合物的分子对接参数。

表2:对接参数合成衍生品(2 a-2d)。

绑定能源生成的矫形器之间的强有力的发现吡唑衍生物2 d是-7.67,最好的构象异构体和-6.02千卡mol-1。最好的2 d生成矫形器符合绑定口袋里残留的酶有三个氢键。残留ASP354, SER349 GLN348,分别描绘了表2。最好的吡唑衍生物的抑制常数计算2 dμMμM 2.38和38.83之间(表2)强烈增强体外试验发现的导数。

结论

四个新1 3 5-trisubsituted吡唑衍生物合成和使用红外特征,1 h - nmr、模型技术。吡唑化合物(2模拟)对几种细菌筛选物种以及对白色念珠菌。化合物2 d对所有物种表现出有前途的抗菌活性。对接研究是实现内部探索测试衍生品的亲和力GlcN-6-P酶的结合位点考虑目标酶的抗菌活性。对接结果强烈增强体外测定。

确认

作者要感谢,Al-Mustansiriyah大学巴格达,伊拉克的支持在当前工作。

引用

1. 迪亚斯LRS,萨尔瓦多RRS。吡唑carbohydrazide衍生品药品利益。药品。2012;5:317-24。
2. Furuta KN。合成和除草活性的5-diaryl吡唑衍生品。化学制药公牛。1999;47:857 - 68。
3. Kumar R, Arora J, Ruhil年代,等等。的合成及抗菌研究嘧啶吡唑杂环化合物。AdvChem。2014;pp: 12。
4. Priyadarsini P, B Ujwala Rao简历,等。合成及抗菌活性的一些新奇的摘要。Der制药。2012;4:1123-8。
5. 赖特JB, Dulin Markillie JH。的抗糖尿病的活动3,5-dimethylpyrazoles。J医学杂志。1964;7:102-5。
6. 贝利DM、Geraffen专利。化学Abstr。1978年,页:89。
7. 举债经营Nargund LVG Hariprasad V, Reddy入库单。含氟苯基苯乙烯基酮的合成和抗炎活性和N-phenyl-5-substituted aryl-3-p——(fluorophenyl) pyrazolins和摘要。J制药科学。1992;81:892-4。
8. Bearne SL, Blouin对养抑制大肠杆菌glucosamine-6-phosphate合成酶活性中间产物类似物。JBiol化学2000;275:135-40。
9. Abdula。合成、表征和抗菌活性(E) -Ehalcone衍生品。欧元J化学2013;4:207-10。
10. Kumar R, Arora J, Ruhil年代,等。合成嘧啶的抗菌研究吡唑杂环化合物。AdvChem。2014年,页:1 - 12。
11. 汤米•国际卫生条例Al-Daraji AHR, Abdula点,等。合成、抗菌和对接研究小说的三个2,4,5-triarylimidazole衍生品。J沙特化学Soc。2016; 20: S509-S16。
12. 莫里斯通用,Goodsell DS奥尔森j . AutoDock 2.4用户指南》1996。
13. 莫里斯通用,Goodsell DS韩礼德RS, et al .自动对接使用拉马克的遗传算法和实证结合自由能源函数。JComput化学1998;9:639 - 62。
14. Teplyakov, Obmolova G, Badet-Denisot妈,等。参与分子内氮通灵的C末端氨基葡萄糖6-phosphate合酶:证据从一个16 ?异构酶的晶体结构域。结构。1998;6:1047-55。