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，卷:19(1)DOI: 10.37532/0972-768X.2021.12(1).401

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奥西平在化疗中的重要性

Ugwu迪^＊， Eze FU, Ezugwu JA, Attah SI, Ugwu MC, Ekoh OC和Nyoyoko IF

尼日利亚大学纯化学与工业化学系

*通信:

Ugwu DI,尼日利亚大学纯净与工业化学系，电子邮件: (电子邮件保护)

摘要

近年来，人们发现奥西平衍生物，特别是苯并西平在医药工业中占有不可思议的重要地位。各种合成路线已经开发了这类化合物的合成和功能化。从他的综述中可以明显看出，含有oxepine框架的化合物具有良好的生物活性，可以作为设计新型生物制剂的理想材料。本文综述了oxepine在x射线化疗中的应用，并进一步强调了其在药物设计中的优势地位。

摘要

近年来，人们发现奥西平衍生物，特别是苯并西平在医药工业中占有不可思议的重要地位。各种合成路线已经开发了这类化合物的合成和功能化。从他的综述中可以明显看出，含有oxepine框架的化合物具有良好的生物活性，可以作为设计新型生物制剂的理想材料。本文综述了oxepine在x射线化疗中的应用，并进一步强调了其在药物设计中的优势地位。

关键字

抗癌，抗菌，杂环，西平类，七元环，合成

简介

近年来，氧杂环化学征服了七元杂环系的化学。七元氧杂环(奥西平，I)系是一些天然产物的重要药学结构单位，如tournefolic acid B (II) [1]紫荆花素1 (III) [2这种方法在新型生物活性分子和药物的设计和发现中得到了广泛应用。因此，具有奥西平环的化合物已被反复发现表现出强大的生物活性，如抗乳房癌症(3.]、抗植入剂[4]、抗爱滋病病毒[5),非甾体雌激素(6]、抗真菌药[7]，焦虑的[8]，环氧合酶抑制(9]，以及氨肽酶N (APN)抑制活性[10]，以及其他。由于奥西平核作为药效团的重要性，人们广泛致力于含奥西平杂环的设计和合成[11-15］．本文综述了七元奥西平类化合物的合成和药用特性方面的各种研究，以预测该类化合物的化疗潜力。

合成的方法

苯并[h] arenno的合成[6，7] oxepino [3.，4-b]喹啉-8(14H)-ones(3)已获得较好的产率[16]使用2-(氯甲基)苯并[h]喹啉-3-羧酸乙酯(1)在NaOEt/ ethoh存在下与取代苯酚进行Williamson反应生成芳基甲基部分(2)，最终在Eaton试剂的帮助下以80%以上的收率生成化合物3(方案1)。

在合成一种新型伪甾体的过程中，以p-TsOH为催化剂，对奥西平环体系进行环脱水制备，收率达92%以上[17，18)(方案2)。

通过脱碳自由基环化到6的醌单元上，得到了oxepine环7 [18］．换句话说，通过1-乙烯基-2-(丙-2yn-1-基)苯(8)的自由基环化，也有报道[12](方案3a-b)得到了硫炔氯西平(9)的优良收率(86%)。

马宗达等人。[19]报道了一种[2+2+2]环加成法(炔环三聚化)制备6种草异秋水仙素系列化合物，收率极好(>90%，方案4)。

描述了一种新的双环oxepinopyrimidine(14) [20.］．它涉及乙醇12的乙酰化，以产生醋酸衍生物(13)，然后在浓盐酸处理下循环生成奥西平衍生物(方案5)。

通过Knoevenagel缩合，然后在分子内对芳香硝基进行亲核置换，在碱催化烯烃重排后，以良好的产率(78%)合成了融合吲哚苯并西平[21](方案6)。

Ohno等人在钯(0)催化剂和醇的存在下，通过四碳原子链将与羟基相连的溴烯(17)环化，开发了一种高度区域选择性和立体选择性的奥西平衍生物合成方法[22］．在该反应中，溴烯作为烯丙化当量，分子内亲核攻击完全发生在烯丙衍生物的中心碳原子上(方案7)。

Das等人报道了通过环状硫酸盐的7-核环碳环化合成功能化的1-苯并西平(19)，从而获得了化合物20的良好收率(97%，方案8)[23］．

通过钯介导的还原性Mizoroki-Heck环化构建具有潜在生物活性的二苯并西平骨架的方法已经被广泛应用。在该方法中，他们使用钯催化的还原Mizoroki-Heck偶联1-(3-溴苄基)氧基)-2-(苯乙基)-苯(21)得到二苯并[b,e]oxepine(22)，并使用Pd(PPh3)4和HCOONa在DMF水溶液中的组合进行转化。换句话说，环化产物是区域选择性地得到的，并且该过程对含有脂肪族和芳香炔的底物都具有同样的活性(方案9)。

Arnold等人通过Heck芳基化反应，然后分子内o-芳基化，两步合成了二氢二苯[b,f]oxepine衍生物(方案10)[24］．

Glukhov和Kirillov报道了一种通过环化反应合成苯并西平的方法。用NBS、ALBN、CCl4在190-200℃回流条件下将二烷基-2-(2-甲基苄啶)丙二酸酯环化得到苯并西平-3- 1 -4-羧酸酯(86%，方案11)[25］．

Cong等通过氧化1,2自由基环膨胀制备了一种二苯并西平类化合物，并获得了收率约81%的化合物27(方案12)[26］．

Seoane等人以邻乙烯基苯酚(28)和二苯乙炔为原料，在催化量为[Cp*RhCl2]2和Cu(OAc)2的存在下，通过正式的[5 + 2]环加成反应合成了苯并西平衍生物(29)，收率良好(89%，方案13)[27］．

欧阳等人通过2-氟苯乙炔(30)与苯乙酮(31)的碱促进形式[4+3]环合合成了2-苯基苯并[b]奥西平(32)。反应以t-BuOK为底物，在DMSO中进行(方案14)[28］．

Trost和Zuo报道了钯催化[4+3]环加成在高度区域选择性、非对映选择性和对映选择性合成四氢氮杂卓和苯并[b]oxepines (C)[29］．他们开发了一种新的钯(0)催化的不对称[4+3]环化，用于七元杂环化合物的构建，同时通过微调反应条件抑制潜在的[3+2]侧途径。所得产物收率达98%(方案15)。

奥西平的化疗潜力

奥西平是一类普遍存在的含氧杂环化合物，不仅在生物活性天然产物中有广泛的应用，而且在医药领域也有广泛的应用。换句话说，一些含有奥西平衍生物的化合物，尤其是苯并西平骨架，已被研究人员反复报道为一种新的有前景的药物。根据Belen 'kii的研究，二苯并[b,f]oxepine已显示出作为高尿酸血症和/或痛风的药物的潜力，它还可以调节利isoaspartyl (D-aspartyl) o -甲基转移酶和/或甘油醛-3-磷酸脱氢酶的活性，从而预防、治疗或减轻1型和/或II型糖尿病、自身免疫反应和神经退行性疾病(30.］．除了这些活动，奥西平的其他药物应用如下所示。

非甾体类雌激素活动

Sarkhel等人合成了单苯并双苯并[b]oxepine，并对其进行了非甾体评估雌激素活动(6］．在硅对接中进行了研究，以了解它们的活动。在合成的化合物中，4 -((8-甲氧基2,3,4,5-四氢苯并[b]oxepin-5-基)甲基)苯酚(33)和8,8 ' -二甲氧基-2,2 '，3,3 '，4,4 '，5,5 ' -八氢5,5 ' -二苯并[b]oxepine(34)活性最佳。

抗癌活性

Ansari等人报道了一系列取代二苯并[b,f]oxepines作为一类新的抗乳房药物癌症代理(3.］．所有原型分子对ER阳性和ER阴性乳房均表现出潜在的抗增殖活性癌症细胞系。

在所有化合物中，1-(4-(4-苯基-2,3-二氢苯并[b]oxepin-5-基)phenethyl)pyrrolidine(35)在1.33 μM和5 μM范围内对MCF-7和MDA-MB-231细胞株表现出较强的体外抗增殖活性。

Kuntala等人使用铜催化叠氮化物-炔环加成(CuAAC)策略合成了一系列新型苯并oxoxepinetriazole杂化物(36)[31］．这些化合物的抗癌活性对两种进行了测试癌症细胞系，如结肠癌症80 μg/mL的HCT15细胞肺癌症细胞系NCI-H226为80 μg/mL。化合物36对HCT15和NCI-H226细胞表现出较好的抑制活性，其GI50(达到50%生长抑制所需的浓度)分别为52.5和41.3 μg/mL。

Garbicz等人报道了一些二苯并[b,f]oxepines衍生物作为抗癌化合物。细胞毒性测定和流式细胞仪分析结果显示，9-硝基苯并[b]石脑油[1，2-f]oxepine活性最高，分子模型显示与微管蛋白相互作用良好[32］．

抗艾滋病病毒剂

Seto等人合成了含有极性取代基(如膦酸盐、氧化膦或吡啶n -氧化物)的1-苯并西平衍生物，一种口服活性CCR5 (C-C趋化因子受体5型)拮抗剂作为抗hiv -1药物[5］．化合物N-{4-[羟基(1-氧化吡啶-2-基)甲基]苯基}-7-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1-苯并西平-4-羧酰胺(37)表现出最强的CCR5拮抗活性(IC50 =7.2 nM)和抑制作用(IC50 = 5.4 nM)hiv - 1环境介导的膜融合。该化合物在大鼠体内也具有可接受的药代动力学性质。

抗菌活性

Kuntala等人利用CuAAC策略合成了一系列新型苯并西戊三唑杂化体(38)，并对其体外抗菌活性进行了测试，以抑制Gram +ve、金黄色葡萄球菌和克雷伯菌物种以及革兰氏铜绿假单胞菌和大肠杆菌，以培氟沙星作为阳性参考，培氟沙星是一种喹诺酮类广谱抗生素(对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有效)，浓度为0.04 mg/50 μL [31］．其中38个化合物在100 μg/ ml的浓度下对革兰(-ve)型大肠杆菌表现出优异的抑制活性，表明该类化合物对革兰(-ve)型大肠杆菌具有特殊的抑制作用。

环加氧酶抑制作用

Asakawa等人从肝草Radula perrottetii和Radula variabilis中分离得到3-甲基-2,5-二氢-1-苯并西平衍生物radulanins H和E [33］．Radulanin H(39)被报道为重要的展品环氧合酶抑制行为。

非甾体抗炎药

Nagai等人合成了一系列融合1-苯并西平框架作为抗炎剂的三环化合物[34］．在合成的化合物中，2-(8-甲基-11-氧氧-10,11-二氢二苯并[b,f]oxepin-2-基)丙酸(40)表现出了较强的抗炎活性，ED50 mg/kg分别为3.38、0.30、6.51和0.28 mg/kg，对CPE(卡拉胶足水肿)大鼠、UV红斑(豚鼠)、PQW(苯醌扭体)小鼠和乙酸扭体(大鼠)具有较强的抗炎活性。LD50 mg/kg(大鼠)147,UD50 mg/kg(大鼠)13.8mg/kg。

抗过敏剂

苯并西平衍生物已被发现为潜在的抗过敏剂。Iwasaki等报道合成了3-[4-(8-氟-5,11-二氢[1]苯并西皮诺[4,3-b]吡啶11-亚烯)哌啶诺]丙酸衍生物(41)作为抗过敏剂，其活性极好，ED50 (mg/kg)在大鼠中= 0.29(0.12-0.69)，在小鼠中= 0.025 (0.0041-0.15)[35］．

低血压的代理

合成3,4-二氢-1(2H)-苯并西平取代肟基醚[4]。在麻醉的猫身上评估了这些化合物的降压活性或降低血压的能力。在合成的化合物中，有42种具有降低血压(BP) 60(195/) mm kg的最佳活性。

Anti-implantation代理

Andon和Rai合成了5-取代2,3,4,5-四氢-1-苯并西平作为抗着床剂的新衍生物[36］．在合成的化合物中，1-[2-{(7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b]oxepin-5-基)氧}乙基]哌啶(43)在10 mg/kg剂量的成熟雌性大鼠中表现出约67%的良好活性。

结论

近年来，奥西平衍生物，特别是苯并西平在医药和制药工业中具有不可思议的重要性。本文综述了含奥西平结构的化合物具有良好的药理活性，且具有多种合成方法。我们都知道无法获得药物或者对市场的抵制药物是治疗许多疾病的主要缺陷，看到这种衍生物的药物活性，探索这种化合物可能为挑战人类福祉的无数问题提供一些替代和潜在的解决方案。

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