审查

，卷:17(2)

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从基础物理化学到人体结构失调，蛋白质动力学，折叠和错误折叠

*通信:

加里罗山
编辑部，《物理化学:印度期刊》，英国南安普顿汉普郡西部

摘要

蛋白质以多种方式移动，从氨基酸侧链的旋转到大结构域的移动。由于了解蛋白质分子的构象灵活性，人们认为蛋白质分子可以在几种构象基态之间快速动态地转换。大量的实验方法和蛋白质动力学的计算机模拟都支持这一假设。根据静水压力引起的低聚蛋白亚基解离的研究(小时或天)，低聚物之间亚基交换和各种构象之间相互转换的特征周期可能相对缓慢。在这种情况下，蛋白质应该被视为各种长寿构象体的一致多样性种群，而不是快速相互转换的构象底态的集合。

关键字

蛋白质动力学;能源最小值;理化状态，三磷酸异构酶;克雅二氏症

简介

在An¢sen[1]具有里程碑意义的研究之后，蛋白质坍缩大体上被视为一种循环，在这种循环中，多肽链在构象空间中进行搜索，以实现与介质的特定物理化学状态安排下的全球自由能最小的所谓“局部”顺应性。考虑到即使是最小的蛋白质[2]也可折叠的构象空间的巨大尺寸，通过对所有开放构象的不规则测试，人们很早就意识到折叠不会发生。在所有条件相同的情况下，构象搜索发生在能源场景就像一个多层的通道，它的斜面有选择地引导蛋白质向下能源(3、4)。通道以这种方式促使崩溃速率的巨大扩张(与不规则稀释过程的正常速率相比)，此外，在某种程度上预先捕获崩溃状态(附近)能源最小值)。尽管如此，后期的结果已经表明，与一般而言的自由能量最少相比，对有机技术服从的有利的十次方崩溃并不能可靠地或从根本上导致一种异常状态。现在，亚稳态适应的存在已经被描绘出来，显示出电机而不是热力学控制塌缩过程。在不同的情况下，即使在达到完全的自然能力之后(例如蛋白质结构的缓慢增强;[6、7])。

蛋白质动力学

分层构象基态

在过去的20年里，已经收集了关于各种不同蛋白质折叠过程中涉及的能量学、动力学和路径的重要知识。研究人员还努力将实验结果纳入可以广泛适用于描述折叠的概念框架。在这种情况下，蛋白质折叠成漏斗状的概念能源(图1)，它似乎特别有助于解释一些关于折叠的基本问题。然而，根据漏斗模型，折叠结束于一个奇异的本机状态，对应于系统的整体自由能最小值[4]。考虑到上述因素，考虑漏斗底部可能存在几种构象似乎更容易接受。对于某些蛋白质，蛋白质折叠的最终结果似乎更多地受到动力学因素的影响，而不是热力学因素的影响([5]中综述)。

蛋白质的持久构象异质性和确定性行为

的法律预计质量的作用之后是许多亚基的可逆相互作用，以产生低聚蛋白，然后依赖于蛋白质浓度。这是一个序列，通过低聚物之间亚基的快速交换，导致系综中所有分子的能量和结构平均。然而，静水压力对许多低聚物的可逆亚基解离的研究已经确定了显著偏离法律质量作用[8]。这种特殊的行为从三聚体和四聚体[9]中亚单位结合/解离对蛋白质浓度的要求降低到完全不依赖于蛋白质浓度的大型蛋白质聚集物，如病毒粒子。

这种行为已经在二聚三磷酸异构酶(TIM)的情况下进行了详细的研究[8,10]。静水压力诱导的TIM亚基解离被发现完全独立于蛋白质浓度，在明显违反法律质量作用[8]。在后续的研究中，研究了盐酸胍诱导的TIM解离/展开的动力学和平衡。这些研究表明，TIM二聚体解离的激活自由能势垒很高(v99 kJ/mol)，对应的特征解离时间为15 h或更长。由于TIM亚基的重折叠/重组是快速的[10]，特征解离时间是解离/重组循环中的限速步骤。这防止了TIM亚基在不同二聚体之间的交换时间从几个小时到几天不等，防止了分子在合成器中的构象/能量平均。换句话说，在生物学相关的时间尺度(小时到天)内，溶液中单个TIM二聚体之间的能量/构象差异可能保持“冻结”。

蛋白质分子的个体性与构象疾病

一组被称为构象性疾病的重大人类疾病包括传染性海绵状脑病、阿尔茨海默病和帕金森病以及AD。这些疾病紊乱被认为与特定蛋白质或蛋白质片段从无毒到有毒的构象变化有关。

在传染性海绵状脑病(如人类克雅氏病和牛海绵状脑病)患者的大脑中积累了一种异常的蛋白酶耐药版本朊病毒蛋白脑病(BSE)。PrP似乎是哺乳动物朊病毒疾病传播的唯一因素，因为核酸不参与遗传传播[11]。