研究

，卷:15(3)DOI: 10.37421/0974-7516.2021.15.006

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加巴喷丁化合物的分子结构、光谱性质、分子对接分析及体外抗癌活性研究。

*通信:

Uvarani R
物理系
特鲁瓦鲁瓦政府艺术学院
Tamilnadu、印度
电子邮件: (电子邮件保护)

摘要

为了研究它们的电子结构，电位能源S的曲线(PECs₀和S₁加巴喷丁衍生物即GPN的状态和振动光谱性质₁gpn₄采用密度泛函理论(DFT)和时间相关密度泛函理论(TD-DFT)方法计算6-311G⁺⁺(d,p)基集，使用高斯09软件。振动分配，₁H和₁₃C核磁共振计算了配合物的化学位移，并与实验数据进行了比较。计算的几何参数(键长，键角，扭转角)，映射的分子静电势(MEP)，局部反应性描述符和势能源S的曲线(PECs₀和S₁通过改变H来扫描状态₁₈- n₇- h₁₉距离等。分子对接结果表明GPN₂化合物可能对Ca具有抑制活性^{2 +}/CAMCaV2.2 IQ域抑制剂。

关键字

DFT;议员分析;光谱性质;胸大肌;分子对接分析

简介

加巴喷丁(氨基甲基环己乙酸)是一种新型抗癫痫药物(AED)，目前被批准用于治疗部分癫痫癫痫发作神经性疼痛(神经疼痛)[1，潮热，以及不宁腿综合征如糖尿病性神经病变、中枢神经性疼痛、疼痛性糖尿病性周围神经病变、疱疹后神经痛[2］．虽然加巴喷丁被认为比其他抗癫痫药物具有更好的耐受性和更少的副作用，口服加巴喷丁治疗神经痛仍然经常受到创伤后等不良反应的限制压力障碍(3.]、头晕、酒精戒断、嗜睡、与前列腺相关的潮热癌症治疗［4]和术后疼痛癌症后手术［5，6］．加巴喷丁外用剂型或局部剂型药物输送已控制NP的不良反应，而药物[5］．此外，最近的一种方法得到了在活的有机体内研究表明，外用加巴喷丁制剂在啮齿动物和猪模型中对静态或动态机械性疱疹后神经痛和外阴痛有效[6］．然而，在美国或其他地方，没有含有加巴喷丁的许可产品可作为通用调解。这种外用产品可作为“生物特效药”，尽管有报道的化合物用于治疗癫痫发作和神经性疼痛［7］．加巴喷丁的生物利用度相对较轻和强剂量(即高剂量比低剂量具有较低的生物利用度)。加巴喷丁的生物利用度在200 mg(阈值)、200 mg-600 mg(低剂量)、600 mg-900 mg(普通剂量)和900 mg-1200 mg(高剂量)约5小时-8小时后约为27%-60%。加巴喷丁制造不饱和脂肪包括橄榄油和植物油大大提高了总吸收量，因为吃高分量的食物大大提高了加巴喷丁的生物利用度，膳食量降低，从而通过增加加巴喷丁吸收来降低加巴喷丁转运蛋白饱和度[8]。在本研究中，我们描述了分子结构，势能源对2-(1-氨基甲基环己基)乙酸(GPN)进行了曲线分析和量子化学计算₁)， 2-(1-氨基甲基环己基)乙酸甲酯(GPN₂)， 2-(1-(氨基甲基环己基)乙酰胺(GPN_3.)， 2-(1-(氨基甲基-环己基)乙酰氯(GPN₄)．详细记录了实验FT-IR光谱和FT-Raman光谱，并计算了势能的基本振动波数能源分发(PED)到目前为止还没有完成。此外,¹³C和¹H核磁共振(NMR)、紫外-可见光谱(UV-VIS)、分子静电势(MEP)表面图和前沿分子轨道分析进行了模拟和可视化。利用标题分子的HOMO-LUMO能量进行化学反应性、稳定性、硬度和柔软度值的测定。通过对加巴喷丁不同锚定基团的分子对接分析，研究其体外生物学和抗癌活性。

实验的细节

加巴喷丁和溶剂材料由Alfa Aesar化学公司提供，没有进一步纯化。在4000 ~ 50 cm范围内，以Nd: YAG激光源为激发波长，1064 nm谱线，用Bruker RFS 27光谱仪记录了化合物的FTRaman光谱^－1．使用Thermo Nicolet NEXUS 870 FT-IR光谱仪在400 cm范围内采集傅里叶变换红外光谱^－1到4000厘米^－1制备该化合物的KBr颗粒。的¹H和¹³C核磁共振在室温和CDCl条件下，用Bruker FT-400 MHz光谱仪测量光谱_3.作为溶剂。

计算方法

研究了GPN的结构、电子性质和光谱学性质₁gpn₄所有的计算都是在Becke的三参数混合交换泛函结合Lee-Yang- Parr梯度校正相关泛函DFT/B3LYP/6-311G上进行的吗⁺⁺(d,p)基集，使用高斯09 Wprogram实现的量子化学计算[9)包。Gauss-View 5.0可以图形化地显示各种高斯结果，如基态优化结构、分子轨道、核磁共振屏蔽密度，MEP表面图，以及与振动频率对应的法向模态动画。谐波振动波数和所有的振动分配是由势来完成的能源使用VEDA 4程序计算的分布[10］．标题化合物的TD-DFT计算使用PCM进行模型基态优化考虑相同的基集。分子的静电势表面图也显示了大部分负静电势，大部分正静电势和零电位区域。₁H和₁₃C核磁共振计算了各向同性化学位移通过采用6-311G的DFT/B3LYP方法进行GIAO方法⁺⁺(d, p) (11，12对DMSO作为溶剂使用的基组进行了分析。重要的化学性质，如化学硬度、柔软度、电子亲和度、亲电指数、电离势和电负性。采用AUTODOCK 4.2进行分子对接分析[13]和PyMOL分子图形系统预测标题配合物的结合位姿、距离最佳模式(Å)。

结果与讨论

分子几何

利用DFT/B3LYP/6-311G计算1-4配合物的键长、键角、二面角等基态优化结构参数或某些坐标⁺⁺(d,p)符合原子编号格式的理论能级表示为(图2)．

在本研究中，分子的几何优化参数采用了不对称约束。GPN的基态优化结构₁gpn₄属于C₁且具有全局最小值能源E=558.0371，-597.2752，-538.2119， -942.4537 Hartrees。计算得到的分子参数具有较好的估计效果，是计算其他参数的基础，包括化学结构、化学动力学、热力学和光谱学性质。我们计算的优化结果是很高的键长强键是C₂- o₁C₄- c₂环的键距在1.2359-1.5631的窄范围内变化，键距较小的值弱键C₄- c₂C₆- n₇是1.1079 - -1.1968。这些键角主要取决于中心原子的电负性(捐赠电子)的状态。如果中心原子的电负性降低，键角也会降低。键距离，键角，和二面角，表明分子是几乎完美的平面表1．

振动谱分析

最稳定的GPN的基本振动波数₂化合物工作到32个原子和90个原子，属于Cs对称点群进行理论计算。标题化合物的比较实验和理论FT-IR和FT-Raman光谱如图所示图3而且图4所示。

FT-IR和拉曼振动模式包括许多拉伸、弯曲和扭转振动，产生许多信号。计算得到的振动波数通常高于观测到的振动模态。这是意料之中的，因为分离分子的理论计算是在气相中进行的，而实验测量是在固相中进行的。另一方面，所选的理论波数为谐波波数，而实验波数为非谐波波数表2．

表2:实验和计算了GPN的振动频率₂化合物。

C-H振动模式

C-H拉伸被认为是特征波数。在这种差异中，通常可以观察到碳氢振动。芳香族环在3100 cm范围内出现C-H拉伸振动模式^－1-3000厘米^－1地区(14，15]，为C-H对称拉伸振动和非对称拉伸振动识别区域的正常波段。标题化合物的C-H拉伸振动模式分别为3175、3051、2967、2941cm^－1在FT-IR和3170,3063,2958,2933厘米^－1在FT-Raman光谱中，得到计算的缩放DFT/6311⁺⁺G (d,p)值分别为3188、3083、3081、3061、3058 cm^－1分别被分配给C-H拉伸振动的波段。

芳香环振动

苯或芳香环在有机化学中常用。虽然我们写苯是一个特殊的六碳环(六边形)，包括三个双键，但每个碳都代表了分子的离域电子。芳香族环的基本振动振荡不是孤立的，而是涉及整个分子。幸运的是，力常数确实随着分子结构的变化而变化，这是一种相当预期的方法，因此可能有不同类型的C-C键。一般来说，芳香环C=C和C-C拉伸振动，称为半圆拉伸模式，通常在1625 cm之间^－1-1400厘米^－1．芳香结构显示在1530 cm处存在C-C拉伸振动^－1， 1510厘米^－1，高3092厘米^－1在FT-IR光谱和1518 cm^－1在FT-Raman光谱中，对应的值为1521 cm^－1， 1512厘米^－1， 1508厘米^－1， 1484厘米^－1．

CH_3.振动模式

CH的_3.为CH分配拉伸振动模式_3.基团频率，基本上每个甲基可以对应9种正常振动模式[16]即CH_3.ss-symmetric伸展;CH_3.ips-in-plane伸展;CH_3.平面外拉伸;CH_3.ipb面内弯曲;CH_3.opb面外弯曲振动;CH_3.面内摇摆，CH_3.平面振动;CH_3.ipb-in-plane弯曲;业务信道_3.扭曲模式;CH_3.甲基振动的sb对称弯曲和芳香族环的平面外弯曲模式有望去极化。在CH_3.在分子系统中，基团通常被称为给电子取代基。平面内拉伸的频率通常高于对称拉伸。甲基C-H振动比芳香族C-H拉伸振动频率低。计算了CH的面内弯曲和面外弯曲模态的波数_3.值为1495,1474,1462厘米^{- 1}．观察到的CH_3.Opb和ipb分别为1489、1466、1460 cm^－1FT-IR和1470 cm^－1FT-Raman光谱。CH的_3.群振动计算为DFT/6311⁺⁺G (d,p)方法与实验数据吻合较好。扭振频率在特征范围内分配并报告。对甲基的面外弯曲振动也进行了分配和识别。

NH振动模式

NH群产生了五到六种基本振动模式，包括不对称拉伸(νas)、对称拉伸(νs)、面内变形(剪刀、δsis和摇摆、δroc)和面外变形(摇摆、γwag和扭转、γtwi)。所研究的分子具有一次N-H面外弯曲，一次N-H对称拉伸，因此预期有一次N-H不对称拉伸振动。N-H群拉伸波数通常出现在3500 ~ 3300 cm区域^－1［17］．在3634 cm处观察到NH基团的不对称拉伸和对称拉伸^－1FT-Raman在3612,3590 cm处发现了N-H拉伸振动^－1分别。GPN拉伸振动的理论值₂分别计算在3799,3684厘米^－1平均PED贡献为100%。然而，频率的计算光谱与实验光谱之间有很好的一致性。

前沿分子轨道分析

HOMO和LUMO水平是非常常见的量子化学参数，在决定分子与另一个分子相互作用的方式中发挥作用。HOMO-LUMO的区别能源间隙是重要的参数，如化学稳定性，反应性，和电子电荷转移性质的分子。它决定了能源分子中电荷从基态的主要稳定态过渡到激发态所必需的。图5，显示了HOMO和LUMO分子轨道图的行为，并分别进行了计算能源文中总结了所研究化合物的前沿轨道能量值表3．

结果表明，GPN具有不同功能取代加巴喷丁的吸电子能力₁, GPN₂, GPN_3.，和GPN₄HOMO能级的电子云主要集中在环上，环上有一对苯环和OH, OCH_3.,在北半球₂， Cl原子成环，碳原子密度最高。在HOMO轨道上，除C-C、C-C、C-C、C-N、C-O、C-H、H-O和LUMO外，其余区域均为π成键，均为反键轨道，C-C、C-C、C-C、C-N、C-O、C-H、H-O均无电子投射。因此，人们预计能源HOMO和LUMO (HOMO-LUMO)的区别能源间隙)显示分子和计算的化学活性能源在DFT/B3LYP水平上，标题化合物的缺口分别为4.26 eV和4.81 eV。同样地，这些前沿分子轨道形成的homo和LUMOs上的电子密度定位是由π→π*的跃迁性质支持的。这表明考虑这些轨道的重要性，特别是GPN₂通过研究它们的电荷转移特性，得到它们相应的特征值。还有HOMO和LUMO能源利用HOMO和LUMO (ΔE)在同一水平理论上计算了化学物质的整体反应性描述符，如电离势(I)、电子亲和度(A)、整体亲电性(ω)、绝对电负性(χ)、化学硬度(η)和柔软度(S)。能源和的差异在表3．

表3:分子性质能源参与GPN电子跃迁的分子轨道间隙(eV)₁gpn₄化合物。

NLO分析

利用6-311G的DFT/B3LYP方法对分子系统的分子偶极矩、线性极化率和一阶超极化率等NLO性质进行了量子化学计算⁺⁺(d,p)级采用高斯09W程序包。具有较大电子偶极矩、极化率和超极化率的分子是分子系统非线性光学性质的度量，它通过电子的π共轭构建与电子云运动联系在一起。GPN1、GPN2、GPN3、GPN4 Debye的理论计算总分子偶极矩(μ)分别为1.2072、4.7808、2.8620、1.6353，极化率分别为1.073x10- 23,1.190 0x10- 23,1.086 x10- 23,1.232 x10- 23esu，标题化合物的第一超极化率(β)分别为4.707x10- 31,5.758 x10- 31,7.236 x10- 31,2.695 x10- 3esu表4结果表明，该化合物是高效非线性光学应用的最佳材料。

表4:极化率^一个合计(x10-24esu)和GPN的超极化能力ß (x10-31esu)₁gpn₄按DFT/6-311计算的化合物⁺⁺G (d, p)水平。

分子静电势分析

分子静电势图是了解分子的物理化学性质关系的有用工具，因为它显示了分子的性质，包括分子的形状、大小和颜色分级[18］．它是一种常用的计算技术，通过计算分子的电荷转移相互作用来分析分子可能的氢结合位点。使用Gauss view 5.0软件可视化呈现MEP表面，并绘制标题分子的分子等高线图，如图所示图6而且图7．

在DFT/B3LYP/6-311G中计算的拟合静电点电荷与电势V(r)⁺⁺(d, p)已入表5．

表5:GPN的ESP电荷(e)和静电电位V(r)值₁(GPN₄化合物。

从图中可以看出，中间电位按照以下颜色区域进行颜色分配:蓝色>绿色>红色>黄色>橙色。MEP表面图上的不同颜色表示标题化合物的静电势值。势能从红色增加到蓝色。在乙酸的O原子周围发现了具有负静电势的区域，而在H原子周围发现了具有正静电势的区域。

核磁共振分析

在本研究中，利用6-311G基集优化了几何结构的尺寸无关原子轨道(GIAO)方法[19]预测药物的化学位移⁺⁺(d,p)用B3LYP方法，已引起科学家的兴趣，将其计算出来₁H和13_C计算了化学位移，并与实验结果进行了比较。在表6，预测的₁H和₁₃C核磁共振以DMSO为溶剂，采用DFT/B3LYP\6-31G (d)方法总结了化学位移。

表6:实验与计算₁₃GPN的C化学位移[d (ppm)]₁(GPN₄化合物。

采用DFT/B3LYP/6-311G进行实验值与计算值之间的均方根偏差(rmsd)⁺⁺(d,p)水平理论。实验和理论核磁共振由DFT得到的图8．

在本研究中，碳原子的化学位移值在23.371016-220.8632 ppm范围内，与文献值一致。碳原子的高化学位移值与其他芳香碳相比，在光谱的重叠区域提供化学位移值范围为25 ppm至100 ppm的信号。甲醇基团中的氧原子导致芳香族碳原子的去屏蔽，显示出181.911148 ppm (GPN)的下场化学位移₁)， 196.446335 ppm (GPN .₂)， 213.636029 ppm (GPN ._3.)和220.8632 ppm (GPN .₄)．理论上分别观察到171.0 ppm、173.1 ppm、179.3 ppm、178.7ppm，并表明甲醇、甲氧基甲烷、氨基和氯基团的碳原子具有生物活性。标定值与实验数据吻合较好。的₁H核磁共振化学位移表现为单线态，不同的官能团在2.044854 ppm处观察到OCH的峰值_3.OH为2.683420 ppm, OCH为2.020196 ppm_3.，在1.969190 ppm的Cl基团和理论上计算的化学位移光谱分配列于表7，质子编号为H₂₁H₂₂氢原子直接附着在氮的电负性位移上图9,分别。

表7:实验与计算₁GPN的H化学位移[d (ppm)]₁(GPN₄化合物。

Mulliken电荷分析

Mulliken电荷和天然原子电荷在量子化学计算的应用中发挥着重要作用，如电子结构、偶极矩、分子极化率以及分子系统的许多性质[20.］．原子上的电子电荷分布表明了电子-供体和电子-受体对的结构，涉及分子中的电负性平衡和电荷转移。图中显示了Mulliken原子电荷和表示电荷分布的柱状图图10而且图11．

用6-311G的DFT/B3LYP方法计算了标题分子的Mulliken原子电荷⁺⁺(d,p)水平的理论收集表8，从中可以看出，碳原子中正电荷最高的是C₁₃C₂C的负值最小₆C₁₀C₆C₇C₉原子。在所有氢原子中，分别带净正电荷。

表8:米立肯原子电荷(ZA)的值。

潜在的能源曲线(胸大肌)

构象分析[21，22]的加巴喷丁化合物通过电位进行能源表面扫描(PES)在本研究中采用DFT方法6-311G⁺⁺(d,p)理论水平。GPN的构象稳定性₁, GPN₂, GPN_3.和GPN₄在美国₀和S₁通过势面扫描H周围的酰胺基来计算状态₁₈- N₇- h₁₉Bond值为1.02 Å ~ 2.2 Å。潜在的能源不同构象的表面扫描作为旋转角度的函数显示在图12．

可以看出，加巴喷丁衍生物的酰胺基形式在S₀状态。GPN的PES扫描₁gpn₄分别为1.21、1.24、1.02和1.25 kcal/mol，表明S₁状态。相反质子转移势垒的S1态分别为1.51、1.52、1.46和1.48 kcal/mol。

分子对接

一般认为，小分子药物与目标酶的活性氨基酸残基接触，抑制酶的活性。LD乐动体育官网PDB结构(www.rcsb.org) [3ve]下载能源最小化蛋白质结构［23］．分子对接分析可以帮助我们识别Ca碱基上的结合类型和最重要的残基^{2 +}/CAM-CaV2.2 IQ活性，这为设计和合成一系列高选择性和强效Ca^{2 +}/CAM-CaV2.2智商结构域抑制剂。这四种化合物有高，中，和低活性能与蛋白质形成氢键。在氨基酸(GPN₁Ile 85与苯环形成a-烷基相互作用，MET 145 (H-N-H)和MET 76 (O=O- h)与氨基自由基和羧基形成常规氢键。Ile 85与苯环形成烷基相互作用，MET 145 (H-N)， THR 146 (N-H)与氨基自由基形成a-烷基相互作用。在ph12供体氢键与苯环相互作用，TYR 1858 (N-H)与胺环形成-烷基相互作用。化合物中，GPN₄与Ile 85 a-烷基与苯环相互作用形成氢键，MET 145 (N-H)， MET 76 (O=N-H)与胺基形成常规氢键。这些是配体GPN的非共价相互作用₁(GPN₄与承印物并有详细的说明图13而且图14．

对接的配体与Ca形成稳定的配合物^{2 +}/CAM-CaV2.2 IQ结构域抑制剂，对GPN具有良好的结合亲和力值-4.8kcal/mol₂化合物。这些不同位姿配体与同一蛋白质的结合亲和力值列于表中表9，这些初步结果表明GPN₂化合物可能对Ca具有抑制活性^{2 +}/CAM-CaV2.2 IQ域抑制剂。

表9:最佳配体的对接、键距、分数和h键相互作用。

结论

在本研究中，标题分子的分子几何结构表明，不同锚定基团的部分在分子间电荷转移相互作用中起着重要作用。GPN的光谱技术如FT-IR, FT-Raman₂采用DFT/B3LYP方法对6-311G⁺⁺(d, p) PED捐款支持的水平。计算得到的振型与实验结果吻合较好。分子静电势图显示，具有负静电势位点的区域位于电负性O原子上，而具有正静电势位点的区域位于氢和碳原子周围。HOMO-LUMO能源计算了标题化合物的间隙和化学稳定性描述符。实验结果与计算值进行了比较₁H和₁₃C核磁共振计算标题化合物的化学位移。进一步确定扫描S₀和S₁通过势面扫描H周围的酰胺基来计算状态₁₈- n₇- h₁₉债券。分子对接研究表明，GPN₂化合物可能对Ca具有抑制活性^{2 +}/CAM-CaV2.2 IQ结构域抑制剂，亲和性强，距离最佳模式(Å)，提示该化合物可能是抗癌药物的候选。

鸣谢

我们感谢印度Thiruchirappalli圣约瑟夫学院先进的分析仪器设施(SAIF)为进行光谱测量提供了慷慨的支持。

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