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多重耐药基因在细菌和21世纪抗生素治疗问题

*通信:

过渡的Kumar Chakraborty、部门的生物技术与生物化学、东方科技学院(OIST),维德雅瑟格大学,721102年,西孟加拉、印度、电话:+ 919339609268;电子邮件:chakraakc@gmail.com

文摘

细菌感染是由抗生素治愈了1930年代以来但最近这样的抗生素不能治愈大多数细菌感染,因工作积累许多MDR基因的细菌质粒。最臭名昭著的MDR基因β-lactamase基因(bla)水解内酰胺环CO-N债券青霉素。其他MDR基因包括春节同分异构体基因编码一个蛋白质膜结合药物流出(~ 400 aa)踢出四环素细菌细胞的细胞质中。箍/ B基因编码酶(~ 267 aa)磷酸化链霉素和磷酸化链霉素不能绑定50年代细菌核糖体。同样,多元化的广告和aph MDR基因腺苷酸和氨基糖苷类抗生素使磷酸化然后可能无法绑定核糖体杀死细菌。猫基因乙酰化物氯霉素和乙酰化氯霉素30 s核糖体结合多样化的氨基糖苷类乙酰转移酶(aacA1和aacC1)也在不同位置的乙醯化新霉素,amakacin和庆大霉素。加勒比海盗基因ribosylates refamycins然后不能抑制细菌的RNA聚合酶。Sul1/2基因已经被卷入磺胺甲恶唑耐药在最近爆发的Stenotrophomonas maltophilia。VanA基因簇万古霉素电阻在肠球菌facium Staphyloocucus球菌以及最近在大肠杆菌。ermA / B基因分化23 s rRNA甲基转移酶,给予大环内酯类耐药。其他潜在的基因是MFS,研发和交配类型药物外排基因可以踢出药物在服用ppi机制。同样,某些药物ABC转运蛋白流出抗生素和atp酶活性和阿霉素mcr-1基因(phosphoethanolamine转移酶)给粘菌素药物耐药。因此,我们可以看到,不同的MDR基因存在于大肠杆菌,肺炎,金黄色葡萄球菌,血清,铜绿假单胞菌,和许多其他常见病原体位于大接合质粒和染色体。作者得出结论:抗生素的黄金时代已经结束在80年发现的异构草药和替代药物,如抗生素、噬菌体疗法和基因药物(反义核糖酶和microrna)现在受欢迎世界各地。

关键字

接合质粒;mdr基因;超级细菌;毒品resistomes;抗生素治疗

介绍

耐多药细菌水解青霉素和头孢菌素药物最近,一些像KPC-2超级细菌肺炎克雷伯菌和ndm - 1大肠杆菌水解的碳青霉烯药物等β-lactamase抑制剂cavulinate和sulbactam1- - - - - -6]。多元化Beta-lactamase酶(250 aa - 386 aa)质粒的主要原因耐药性(7- - - - - -10]。自从1928年青霉素的发现来自黏菌的亚历山大燃烧的点青霉,大量的抗生素如多粘菌素、四环素、环丙沙星、链霉素、新霉素、阿奇霉素和氯霉素发现了从放线菌和真菌。这些发现发生了如此成功,我们可以摧毁任何病原体针对细胞壁,蛋白质、DNA和RNA合成的细菌而不影响人类中心法则的过程(11,12]。然而,发现抗生素水解酶(amp,春节,猫基因)早在1940年代,他们的出现在高拷贝数的质粒共同病原体的工具性,细菌容易生长在50μg /毫升的药物在体外(13- - - - - -15]。科学家警告环境中耐药细菌的迅速增加,建议减少抗生素剂量的病人,除非必要,减少抗生素的使用在动物生长和农业土地。现在一天超过成千上万的MDR基因分析了由于整体基因组测序颜色di-deoxy大序列的方法和简单分析计算机辅助项目像爆炸16,17]。

beta-lactamase早期,青霉素酶破坏benzyl-penicilin CO-N债券和penicillinic酸不能抑制细菌的肽聚糖的生物合成。所以,我们有了新的衍生品、氨苄西林和阿莫西林的药物,人类比任何药物用于治疗许多疾病流行自1963年以来。然后carbanicillin和甲氧西林带来成功,但改变与更多不同序列和广谱青霉素酶β-lactamase活动被指定为c my出现,OXA和AmpCβ-lactamases。目前,20多个不同类型的bla酶测序和全球数以百万计的突变检测。事实上,超过450人blaOXA同分异构体在OXA-1检测并没有序列相似性,OXA-23, OXA-24, OXA-48 OXA-58。

然而,的机制耐药性比预期的更严峻,分为许多褶皱,除了“blaresistome”如下:a)药物流出基因(acrAB,墨西哥人CD,联合化疗,春节一个和也不一个;b)与氨基糖苷类药物修改基因乙酰转移酶(aac格式)、磷转移酶(aph)和腺嘌呤转移酶(ANT) (18,19];c)mec基因和转肽酶催化的反应是即使在高浓度的β-lactam[的存在20.];d)较低的外膜蛋白的表达(OMPs) imipenem阻力。作者讨论了当前状态耐多药基因,他们的发现,发生在常见的病原体和药物敏感性。

没有抗生素的时代,抗生素黄金时代黑暗和瘦身后抗生素时代

1943年苄青霉素被介绍给人们。因此,问题是如何从细菌感染人们自救?当然,1000年某个时候植物提取物用于治疗细菌感染和金属汞合金和葡萄酒也使用。Sanakrit书吠陀,查拉卡Samhita Sushruta Samhita描述这样的药用植物。目前,似乎没有抗生素治愈KPC2好,NDM1和OXA48——最后类型细菌感染药物像imipenem、粘菌素和sulbactam耐药细菌的出现(9]。问题如果抗生素黑暗时代里,即使我们有10000抗生素在自我吗?可悲的是,制药公司也减缓了他们的新药物由于MDR-void狩猎。1950 - 1990年期间抗生素的黄金时代,但控制在1960 - 1970年增加了污染和异常的使用抗生素的作物和动物的增长(1970 -至今)发展逐步选择mdr基因的细菌(21]。科学家多次警告常见细菌的MDR灾难一半水的氨苄西林,阿莫西林、四环素耐药。现在MDR细菌存在于雨水,海水和河水,无处不在,世卫组织建议,在2050年,整个人类和动物可能面临新的MDR流行类似于过去的霍乱,肺结核和肺炎疫情(22]。主要常见的MDR的病原体,铜绿假单胞菌、肺炎链球菌Stenotrophomonas multophila, Micobacterium肺结核、鲍曼不动杆菌、肠杆菌属aerogenes,变形杆菌、霍乱弧菌。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌并在质粒以及耐药基因染色体在的情况下金黄色葡萄球菌和答:baumannii(图1)。在这里,我们将讨论抗生素的发现和各自的MDR基因分别演示如何放大这些基因在接合质粒(100 kb到500 kb),使常见病原体进入超级细菌。

青霉素的发现和bla基因

青霉素在1928年首次发现,直到1943年才商业化苄青霉素供公众使用。但是青霉素酶酶被发现在1940年可以打破青霉素无用penicillinic酸,无法阻止细菌肽聚糖生物合成(23]。blaTEM-1在大肠杆菌从1965年首次被发现“Temora”命名的女孩,blaSHV主要发现k .肺炎被称为“巯基试剂变量”24]。主要被发现在印加β-lactamase基因质粒和整合子但其他类bla酶被编码染色体就像blaOXA-48的答:baumannii或blaKPC的k .肺炎。因此,耐青霉素类PC的酶,是克服了通过引入半合成药物如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素和苯唑西林然后carbanicillin在1960年代。但很快类D OXA酶参与MDR-bacteria科学家合成新药,cephallosporins (图2)。重要的是,现在许多第三代头孢菌素如头孢噻肟,ceftrioxane,头孢西丁(1980)使用今天在贫穷国家摆脱细菌感染。然而,ESBL酶(blaKPC,bla中小企业,blaSHV180, oxa - 210)可以水解头孢噻肟cephamycins和高阶导数。现在最有效的碳青霉烯药物(dorripenem imipenem meropenem)介绍以及最新β-lactamase抑制剂(cavulinate、sulbactam avibactam)联合治疗(25,26]。可悲的是,carbapenemsaes命名β-lactamases像KPC-16迅速传播,VIM-10 OXA-48 oxa - 450和IMP-18变体。列表β-lactamase突变体在大的共轭的质粒大肠杆菌,k .肺炎,流感嗜血杆菌,绿脓杆菌,金黄色葡萄球菌和淋病奈瑟氏菌被发现在印度、英国、中国和美国。新德里metallo-β-lactamase (ndm - 1)被发现在2008年授予肠杆菌科完全抵抗所有β-lactam抗生素包括碳青霉烯(图。2)。NDM-1-positive大肠杆菌现在普遍的环境和水供应在印度,巴基斯坦,尼泊尔,因为ndm - 1基因是位于接合质粒容易重排和基因捐赠non-MDR细菌(27]。所有β-lactamase药物水解酶的机制很简单,作为penicillinic酸是一个不活跃的产品由于水解β-lactams CO-N债券的环(图3)。

发现四环素和春节的基因

四环素也在1940年底时被发现链霉菌属aureofaciens,链霉菌属rimosus,链霉菌属viridofaciens被发现是排泄有四个环的新型复合结构(四)和化合物命名为tetracyclins。四环素化学很简单,四核,A, B, C, D环融合(图。2)。然而,大量的替换在不同位置B, C, D环产生怀疑药物:强力霉素,二甲胺四环素和土霉素。四环素是强大的螯合剂和抗菌素和药代动力学性质与金属离子螯合的影响。完善,四环素抑制细菌蛋白质合成,防止氨酰协会与细菌核糖体50年代。OmpF和OmpC孔蛋白通道参与四环素运输与带正电的阳离子毫克^{+ 2}离子。

类似于bla赋予耐氨苄青霉素抗生素的基因,四环素耐药是由不同的方法~ 400氨基酸春节蛋白质属于主要主持人总科(MFS)类似于药物流出蛋白质acrAB或mexCD (表1)。四环素出口降低了细胞内的药物浓度,从而保护细胞中的核糖体。因此,春节蛋白质改变四环素结构不像Bla改变氨苄青霉素结构。春节流出基因异构体存在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有显著的序列变异tetA, tetB, tetC, tetD, tetG,太,建立,邰蒂,tetK tetL,邰蒂(28]。这种基因被克隆大肠杆菌、志贺氏杆菌sp, sp肠球菌,链球菌sp, sp分枝杆菌,沙门氏菌和霍乱弧菌。二甲胺四环素和glycyclines并不总是衬底春节蛋白质和很好的抗生素使用的四环素耐药(29日]。

很少有核糖体保护蛋白质四环素产生耐药性的机制涉及不同春节(M),春节(O),春节(年代)春节(W)春节(问),春节(T)工程(一),春节(P)等。同样的,春节(X)基因编码酶44 KD,四环素耐药性的唯一例子由于酶改变四环素的氧气和NADPH的存在。所以,三个不同的具体讨论了四环素抗性机制:1)四环素流出;2)核糖体保护和3)四环素修改在怀疑四环素药物无用的今天。MFS春节出口蛋白质作为electro-neutral反向转运系统,催化四环素二价金属阳离子的交换复杂,一个质子。在革兰氏阴性菌中,出口蛋白质包含12经颅磁刺激而在革兰氏阳性细菌它显示14经颅磁刺激。核糖体保护是由一种可溶性ribosome-binding蛋白结合四环素和更高的效率,以便四环素不再与核糖体结合。第三机制涉及到细胞质蛋白质化学修饰四环素的氧气和NADPH。一分之二的机制是最普遍和最他们的基因通常是获得通过转移质粒和/或转座子(30.]。

发现链霉素和箍/ strB基因

青霉素的展开的故事,其次是头孢菌素,有许多其他的抗生素被发现早在1940年代就像tetracyclins,氯霉素、链霉素,所有三个并抑制细菌蛋白质合成。链霉素抗生素在治疗肺结核病人很有名,叫氨基糖苷类抗生素。在1942年发现塞尔曼Walksman从放线菌(土壤细菌命名链霉菌属griseous),获得1952年的诺贝尔奖治疗结核病和耐青霉素和磺胺类药病原体。链霉素化学水解产生streptidine上简单,streptrose N-methyl-glucosamine。它会杀死细菌革兰氏染色(+)和克(-)1μg /毫升和保护大鼠或小鼠100μg /毫升沙门氏菌sp。志贺氏杆菌sp。流产布鲁氏菌,铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌肺炎双球菌,和一些生物通常存在于尿路感染。然而,细菌这一次也成功开发一个新基因被称为“str一个和strB”,灭活通过磷酸化的药物和抗生素这样的细菌可能增长高达1000μg /毫升链霉素(表1)[31日]。

表1:主要的分类主要坐落在MDR基因质粒也在细菌染色体。这些基因灭活等多样化的机制和细菌感染的抗生素与常用抗生素难以治疗。MDR基因激活IS-elements、转座子和移动元素也在F-plasmids集成和多元化,促进了MDR基因植入常见病原体的传播。

此外,其他MDR基因被发现在许多共轭MDR基因质粒是aph和aad赋予细菌耐氨基糖苷类抗生素。氨基糖苷类的磷酸转移酶(aph)使磷酸化这磷酸化的抗生素卡那霉素、丁胺卡那霉素、新霉素不能杀死细菌。抗生素腺嘌呤转移酶(油气地质)似乎Rel-Spo-like超级家庭,不会有很多相似的AG) 3的n -乙酰转移酶和AG)磷转移酶。这种酶相似的物种,特别是存在不同的异构体50%到80%的序列相似性。酶分为油气地质初级到高级油气地质17据突变和序列相似性。的油气地质A1通常是长263氨基酸,可以在6 n腺苷酸各种氨基糖甙类链霉素和阿米卡星的地位。氨基糖苷类的腺嘌呤转移酶(EC: 2.7.7.47)是存在于许多细菌质粒的多样化物种的埃希氏杆菌属(加入nos HG41719, KJ484637 KM377239),克雷伯氏菌(加入nos。KF914286 KF719970),沙门氏菌(加入。JQ899055),不动杆菌(加入。KM401411),但也出现在一些细菌染色体就像在沙门氏菌血清(32]。

发现氯霉素和猫的基因

氯霉素首次被发现在1947年由埃利希从土壤放线菌分离。30年代氯霉素可以抑制细菌核糖体和是一个非常好的抗生素治疗引起的常见疾病金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,肺炎(nosocomal干扰),等等。氯霉素也隔绝链孢子囊菌属viridogriseumvar。kofuense(尽管在1971年从海洋蜗牛Lunatia英雄在1981年的价格。然而,不久猫基因被发现在许多致病菌的耐氯霉素被发现。猫酶不同于”amp”或“春节”基因的行为模式,它乙醯化氯霉素药物以这样一种方式,乙酰化的药物不再能够把细菌核糖体(33]。因此,猫基因含有细菌(质粒)容易生长在媒体包含麦克风氯霉素在体外以及在活的有机体内在病人的血液。(图4)。猫基因结构不同aac格式基因也乙醯化氨基糖苷类抗生素。

氟喹诺酮类原料药和qnr基因的发现

奥索利酸和萘啶酸是第一个药物环丙沙星是主要用于导数。拜耳公司在1981年发现了环丙沙星和FDA批准于1987年首次在美国。环丙沙星主要是用于泌尿道感染和低呼吸道感染(肺炎、支气管炎)。氟是著名的药物与几百衍生品包括诺氟沙星,enoxacin,氧氟沙星,莫西沙星,氟哌酸、左氧氟沙星和gemofloxacin。氟喹诺酮类原料药是细菌II型拓扑异构酶(DNA促旋酶)抑制剂影响DNA复制(细胞分裂期间DNA复制)以及转录(从DNA即信使RNA RNA合成,tRNA, rRNA)和转位(运动的DNA片段重复和集成到一个新的位置涉及整合酶、转座酶,与游离酶酶)。换句话说,促旋酶抑制剂控制DNA成为超螺旋,因此细菌细胞分裂停止。氟喹诺酮类原料药现在改进的衍生品使用一天,但对耐药细菌药物现在明显由于gyrA突变和gyrB子单元的DNA促旋酶酶展示另一种耐药机制通过改变目标站点本身(35]。也不A / B流出蛋白质也参与一些细菌耐氟喹诺酮类原料药。Qnr蛋白质结合氟喹诺酮类和使药物无效的杀死细菌。因此,我们发现许多基因的生物在细菌耐药(表1)[36]。

大环内酯类和erm基因的发现

红霉素,第一大环内脂类抗菌素,是1950年代以来用于治疗上呼吸道皮肤和软组织感染引起的微生物包括军团菌、支原体,衣原体,尤其是在penicillin-allergic病人。1991年,美国食品和药物管理局(FDA)批准了克拉霉素和阿奇霉素治疗性传播疾病,呼吸道感染和感染引起的幽门螺杆菌pyroli导致肠癌症以及鸟型分支杆菌复杂导致肺结核。在过去的几十年里,红霉素抗性报道主要集中在酿脓链球菌和链球菌引起的肺炎。然而,阿奇霉素阻力已经达到了现在家庭细菌大肠杆菌。大环内酯物耐药性主要是由嗯类的基因代码甲醇spefically 23 s rRNA的甲基化酶。转录后的腺嘌呤甲基化渣在23 s rRNA结果co-resistance大环内酯物,lincosamide, streptogramin B抗生素(MLS表型)。嗯一个和嗯B DNA甲基化酶分别长243 aa - 245 aa。进一步efflux-mediated红霉素耐药性是常见的链球菌14 - 15员大环内酯类(表现型)。主动射流是由mef-class编码基因(首先发现的链球菌),随后被发现广泛的也在肺炎链球菌和另一个链球菌的物种。一个密切相关的梅尔基因(同行同族体),编码一个质子动力泵和一个假定的腺苷结合盒转运体相同器官积极流出红霉素在proton-motive力量37]。因此,目标站点变更和药物流出介导多种MDR机制也存在于阿奇霉素阻力。

磺胺类药和sul1/2基因的发现

磺胺是第一个成功合成前药在1935年由拜耳销售和使用在二战期间节省成千上万的患者的生命,包括富兰克林·罗斯福,jr .)和温斯顿·丘吉尔。磺酰胺类结构类似物的对氨基苯甲酸(PABA)、竞争性抑制dihydropteroate合成酶活性屏蔽了叶酸的合成。甲氧苄氨嘧啶(二氢叶酸还原酶抑制剂)和磺胺甲恶唑的贸易名称复方磺胺甲恶唑是第一个使用抗生素治疗尿路感染(38]。南1,南2基因编码改变dihydropteroate综合发现大多在1类整合子质粒和许多MDR质粒赋予磺胺和sulphamethoxazole阻力。特别是,沙门氏菌血清血清型沙门氏菌感染明确噬菌体104型抗氨苄青霉素、链霉素、磺胺类药、氯霉素和四环素已经成为一个全球性的健康问题。南1/2的基因被发现在许多MDR质粒和另一个南3基因也发现在许多不同的质粒DNA序列(39]。

发现的多粘菌素和mcr-1基因

多粘菌素异构对氨基酸链脂肪酸侧链和分为多粘菌素- A, b, c, d, e。多粘菌素B和多粘菌素E非常有名粘菌素现在用于青霉素和四环素耐药发病机理。这两个分子之间的主要区别是多粘菌素B含有苯丙氨酸在位置6中,同时包含D-leucine粘菌素。多粘菌素B第一次被孤立Paenibacillus polymyxa。它的三肽侧链与脂肪酸残渣,已被确认为6-methyl-octan-oic酸(多粘菌素B1)或6-methyl-eptanoic酸(多粘菌素B2)。多粘菌素绑定到革兰氏阴性细菌细胞膜磷脂,产生破坏性的物理化学作用,从而导致细胞膜渗漏和细胞死亡40]。一个次要目标站点多粘菌素是II型NADH-quinone oxydoreductase呼吸酶(电子传递途径)的膜内细菌革兰氏染色(+)和革兰氏细菌(-)。2015年11月,刘等人。41)首先报道plasmid-mediated粘菌素耐药基因mcr1大肠杆菌从动物隔离,中国的食品和病人。现在全球传播像美国和英国类似的超级细菌基因blaNDM1,对碳青霉烯产生了耐药性。mcr1编码酶乙醇胺转移酶,将乙醇胺脂质a粘菌素在兽医使用被限制在欧洲医学使用口服治疗肠道疾病(750000我U /公斤的身体wt /天/ 7天)包括中国但在减少剂量(1/4^th在欧洲)。因为粘菌素肠吸收不良,低剂量促进了> 30%抗胃肠道细菌粘菌素在中国猪腹泻。

发现的万古霉素和VanA基因簇

万古霉素随后主要用于耐青霉素和链霉素抵抗许多肠杆菌科。这样的糖肤抑制细菌的细胞壁合成绑定的c端D-Ala-D-Ala五肽前体肽聚糖,从而阻止转肽作用和转糖基作用42]。高水平万古霉素电阻是1^圣1988年报告后30年在临床实践中使用。今天的七种类型万古霉素抗性基因被确定(范A, B, C, D, E, G和L)。这种基因簇的变化D-Ala-D-Ala D-Ala-D-Lactate (范一个,范B,范D介导)或D-Ala-D-Serine (范C / E / G / L介导),因此持续肽聚糖合成万古霉素的存在。范一种抵抗是常见的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌隔离。范H脱氢酶是降低丙酮酸转化为乳酸和负责范乳酸绑到D-Ala-D-Lactate充当五肽前体,参与转肽酶反应使细胞壁肽聚糖(muraminic之间交联酸五肽通过桥(g) 5)。11 kb范一个操纵子还包含范X / Y D-Ala-D-Ala二肽酶将它们从系统通过水解和范R /范年代的转录监管机构的传感器系统(两个组件)范一个操纵子范R是激活的范/ H / X / Y。另一方面,范年代调节范R的磷酸化和万古霉素的存在。范组氨酸残基的年代是高度磷酸化激活。我们最近的数据表明,MDR大肠杆菌加尔各答的强烈抵抗万古霉素但分子范一种尚未检测到。

广泛耐多药耐药性的细菌和机制

很明显,任何压力创建新基因在细菌中缓解毒性。因此,服用过多的处方药在细菌感染产生耐药细菌和在连续接触许多抗生素,这样细菌获得多个基因药物解理或修改或出口。这些基因被称为耐多药基因和我们逐渐发现了数百个这样的基因(表1)从病人的血液、尿液、脓液等在全世界人口的治疗方案。很明显,耐药基因可能存在于自然由于交叉选择性和生存的多个生物,如细菌、放线菌、真菌和藻类。但最好的选择性和识别在治疗的病人(病人的胃肠跟踪和血脓毒症)今天在科学界。有趣的是,罹患卫生保健相关感染发生在医院病是全球耐多药细菌传播的主要原因。我们可以分类四个广泛的领域,造成无法治愈的血液感染人类,我们必须知道:1)Catheter-associated血液感染;与机械通气相关肺炎2);3)手术部位感染的鲍曼不动杆菌和4)Catheter-associated尿路感染。然而,随着MDR细菌在海洋和河流的水,在空气中灰尘,在床上,书籍和其他家庭,任何一个可能会感染任何时候如果一个人的免疫系统弱(4]。

大肠杆菌通常生活在人类的肠道细菌,发现早在1885年,德国细菌学家西奥多·Escherich。有数百种克(-),兼性厌氧菌杆状细菌,甚至可能是无害的一些有益产生重要的维生素,如维生素K和复合维生素b。特殊菌株O104: H4 O157: H7的大肠杆菌非常有害人类分泌的吗Shigilla毒素引起腹泻。大肠杆菌属于H30-R应变和H30-Rx非常耐氟喹诺酮类原料药的药品用于治疗泌尿道感染。发现最近进一步突变U30-Rx称为一代的超级细菌大肠杆菌菌株ST131家庭作为一个主要的原因以及尿路和肾脏感染脓毒症在女性、老人和儿童。ST131细菌个别人,因为他们获得了耐氟喹诺酮类原料药和获得基因的许多类extended-spectrum beta-lactamase导致耐药新药,碳青霉烯。类型的CRE有时被称为KPC (肺炎克雷伯菌")和NDM(新德里金属-β-内酰胺酶)。KPC和NDM是分解碳青霉烯酶,使其无效的和现在在大质粒(与其他mdr基因相关表2)。

表2:的积累耐多药基因在MDR-bacteria大质粒。超级细菌质粒含有10 - 15耐药基因。其中许多包含多个beta-lactamse基因,或磷转移酶和乙酰MFS药物外排基因转座子和包围交易共轭基因。

这两种酶,以及酶活力(维罗纳Integron-Mediated Metallo-β-lactamase)也被报道假单胞菌。大肠杆菌ST131,引起膀胱感染,每年超过3000人死亡。肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌属freundii,肠杆菌aerogenes,肠杆菌泄殖腔,摩根氏菌属morganii,变形杆菌,肺炎克雷伯菌、克雷伯氏菌oxytoca, Providencia stuartii除了大肠杆菌被证明获得不同程度的耐药包括四环素、氨苄青霉素、氯霉素、链霉素、头孢西丁、头孢噻肟,ceftazidine有时候最奇怪药物像meropenem imipenem和doropenem (表2)[43]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的细菌是最初发现甲氧西林耐药微生物命名金黄色葡萄球菌——革兰氏阳性称为为圆形细菌,出了名的皮肤感染(图。1)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌意味着它是不仅对甲氧西林耐药,而且耐多种抗生素组。它也可能被激活等耐药基因质粒,可能单一基因组DNA基因复制。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌皮肤和伤口感染现在是一个全球问题在医院和社区日益蔓延健康中心。

甲氧西林耐药性基因(mec)编码耐甲氧西林penicillin-binding蛋白质和可动遗传因子激活,葡萄球菌磁带染色体mec(鳞状细胞癌mec),许多耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的分离也有关bla、aac操弄,蚂蚁和南1/2 MDR基因类型。这种耐多药只对细菌敏感糖肤抗生素等万古霉素和tigicycline。然而,我们发现高度万古霉素耐药大肠杆菌在加尔各答的街头MDR-bacteria。第一个范一个调解的,vancomycin-resistant金黄色葡萄球菌(VRSA)应变被隔离在美国在2002年。范质粒(57.9 kb)由一个pSK41-like金黄色葡萄球菌质粒携带VanA Tn1546-like元素的插入操纵子可能起源于vancomycin-resistant肠球菌(VRE)。的范一个质粒从这个粪大肠隔离是佛兰纳根的特征等。44]在Inc18 plamids pIP501和pAM_1 [45]。

k .肺炎" (KPC)第MDR-bacteria引起感染与重要的发病率和死亡率相关。2001年,Yigit et al。46)第一次描述了KPC-producingk .肺炎孤立的编码blaKPC Tn3-type转座子激活,Tn4401 (表2)。转座子是遗传元素能够插入不同的革兰氏阴性细菌的质粒。质粒携带blaKPC往往也与阻力因素对其他抗生素,如链霉素、四环素和南1/2基因参与抗磺胺类药(47]。2 - 3 blaKPC往往是相关的bla抗体基因异构体和药物基因修改如氨基糖苷类磷酸转移酶等许多革兰氏阴性杆菌质粒普遍存在大肠杆菌、肠杆菌属泄殖腔,沙门氏菌,变形杆菌和枸橼酸杆菌属freundii。Tigecycline是一种新型的抗生素,用于治疗ESBL和XDR KPC-producing细菌和其他耐多药革兰氏阴性细菌引起的感染。

不动杆菌是一种有氧运动,革兰氏阴性细菌non-flagellated(希腊语意味着一动不动)通常存在于土壤和水鲍曼不动杆菌在80%的医院感染报告。过氧化氢酶阳性但氧化酶和吲哚试验阴性。不动杆菌可以通过伤口进入引起发烧、发冷、咳嗽、脑膜炎和尿路感染。其非凡的能力开发或获取多种抗生素耐药性和倾向于长时间生存在各种环境条件下,使它成为一个医院暴发和流行的频繁的原因医疗保健病原体有关。答:baumannii耐抗菌素药物像aminopenicillins,第二代头孢菌素,大多数氨基甙类抗生素、氯霉素和四环素经常观察到的现在和紧张答:baumannii也获得了抵抗新开发4^th一代抗菌素药物像meropenem。研究表明,答:baumanniinosocomal几家医院感染在世界范围内非常持久耐所有几百β-lactams,包括碳青霉烯。这种细菌也表达染色体定位ESBL PER-7, OXA-23和ArmA 16 s rRNA甲基化酶(PER-7不同于每4 Q119E氨基酸替换,V245I, R246K,和A294T) (48- - - - - -51]。

的多药耐药性铜绿假单胞菌是由于不同的阻力因素(blaAmpC,aac格式,南1/2,strA / B,蚂蚁,猫,春节,联合化疗)质粒在转座子和IS-elements。这些质粒捐赠药品resistomes常见病原体由于类型iii和iv型秘书系统交易和Tpn基因。resistance-nodulation-cell部门(RND)家庭药物转运蛋白负责临床相关耐药性在革兰氏阴性菌和促进积极流出多种抗菌基质doxacycline和imipenem包括农药、洗涤剂和染料。这些基因染色体定位和vegf在各自的负调节基因突变后promoter-enhancer。至少7 RND流出系统(如MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN和MexXY-OprM)中所描述的铜绿假单胞菌。MexAB-OprM系统具有最广泛的底物特异性和有助于抵抗大环内酯类、氨基糖甙类、磺酰胺类、氟喹诺酮类原料药、四环素和许多β-lactams。外膜蛋白的损失(孔蛋白)OprD与imipenem阻力和减少对meropenem。氨基糖苷类修饰酶的表达(乙酰转移酶核苷酸转移酶和磷转移酶),中介氨基糖苷类耐是常见的。一个站点内的甲基化的特定核苷酸16 s rRNA防止氨基糖甙类的绑定目标站点。至少六个不同的基因(rmt一个,rmtB,rmtC,rmtD,手臂一个和npm)编码各自的甲基化酶酶已经被报道铜绿假单胞菌(52]。MBLs像小鬼,VIM, SPM和GIM频繁在那些细菌。这种酶可以水解头孢菌素及碳青霉烯有效和他们的活动不是由β-lactamase抑制剂抑制cavulinic酸和sulbactam但avibactam。此外,突变gyrA / B和帕洛阿尔托研究中心基因调解耐氟喹诺酮类原料药和98%的印度超级细菌对萘啶酸、1^圣DNA促旋酶抑制剂用于临床治疗53- - - - - -54]。

结核病是造成的结核分枝杆菌和几乎没有相关物种就像牛分枝杆菌,m . caprae m . canettii m . africanu microti和m . pinnipedii。全球约有900万结核病例,超过一百万的妇女和儿童死亡和数百万一半是耐多药结核病。主要mdr-tuberculosis负担被发现的三个大国俄罗斯(> 46000例),中国(> 61000例)和印度(> 66000例)。第一行口服点药物结核病推荐;1)Isoniszid;2)Refampicin;3)吡嗪酰胺;4)乙胺丁醇和5)链霉素。对于耐多药结核病,推荐药物是;卡那霉素、左氧氟沙星、环丝氨酸、乙硫异烟胺、环丝氨酸,吡嗪酰胺和乙胺丁醇。对于XRD-TB以下药物单独或组合建议;卷曲霉素、私人助理、莫西沙星、高剂量异烟肼氯法齐明,linezolid,在某些情况下amoxycillin-clavulanic酸或imipenem-cilastatin类型药物(55- - - - - -59]。抗结核抗生素refampicin一起异烟肼的基础构成耐多药结核病的治疗方案。利福平抑制细菌RNA合成绑定的β-subunit RNA聚合酶。大多数rifampicin-resistant临床分离株结核分枝杆菌港507 - 533编码区域的突变rpoB基因创造β-subunit的改变RNA聚合酶,无法绑定refampicin。具体来说,密码子516年、526年和531年改为授予refampicin阻力。异烟肼在1952年引入作为抗结核剂也称为异烟酸酰肼。异烟肼是一个前药,需要由过氧化氢酶和过氧化物酶酶KatG激活。异烟肼作用通过抑制霉菌酸的合成NADH-dependent enoyl-acyl载体蛋白(ACP)还原酶,编码韩国仁荷。韩国仁荷,katG ahpC kasA和NDH rae的基因可能参与异烟肼耐药性。S315T突变在凯特G基因和-15 c / T突变在启动子可能是重要的在这方面60]。

链霉素是一个美妙的结核病药物几十年来发现以来在印度但现在耐药结核频繁。链霉素抑制核糖体翻译在30年代的起始目标核糖体蛋白S12和16 s rRNA编码的基因石头剪刀L和rrs分别。因此,突变rpsL (K43R)和rrs核苷酸(530和915)的主要机制是抗链霉素。额外的耐药机制str基因编码腺嘌呤转移酶腺苷酸链霉素然后不能能够绑定核糖体。氟喹诺酮类原料药作为二线目前使用药物治疗耐多药结核病。新一代喹诺酮,如莫西沙星和氟哌酸与缩短的目的作为一线抗生素使用治疗结核病的长度。吡嗪酰胺被引入结核病治疗在1950年代初,是现在的一部分,标准一线疗法来治疗这种疾病。吡嗪酰胺是一种模拟烟酰胺及其介绍允许的长度减少治疗六个月。吡嗪酰胺也是那些需要转化为活性形式,pyrazinoic酸、酶pyrazinamidase / nicotinamidase编码pnc一个基因。拟议的吡嗪酰胺的作用机制包括转换的吡嗪酰胺pyrazinoic酸,破坏细菌的膜能量抑制膜运输。突变的基因pnc一个基因编码区和启动子仍是最常见的发现吡嗪酰胺耐药菌株。二线抗结核药物,linezolid oxazolidinone抑制早一步合成的蛋白质,绑定到50年代核糖体亚基。抵抗linezolid在结核分枝杆菌仍然是< 2%,23 s rRNA的突变和T460CrplC突变50年代编码核糖体L3蛋白质以及放大的射流泵已发现在许多MDR情况下(61年]。

霍乱是由氧的菌株霍乱弧菌血清型O1和O139。霍乱毒素,ctxAB编码的基因组溶原性噬菌体CTX的霍乱弧菌染色体,负责分泌性腹泻。霍乱弧菌O139,出现在1992年晚些时候在印度和孟加拉国南部,是唯一non-O1血清组导致流行和大流行的霍乱。最初的诉霍乱O139隔离,恢复1992年至1993年期间,对四环素敏感和甲氧苄氨嘧啶耐(SXT)和链霉素。锅等。62年)描述了一个大约150 kb接合质粒(pMRV150)作为主要贡献者MDR的O139菌株普遍在中国(加入数字:EU116442)与pIP1202共享一个共同的骨干,印加/ C从马达加斯加MDR的分离接合质粒鼠疫杆菌和pIP1202-like质粒中发现沙门氏菌血清型新港。印加/ C接合质粒在印度0139株,介导MDR四环素、氨苄青霉素、氯霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素、磺胺甲恶唑、甲氧苄氨嘧啶。冰斗et al。63年]在印度已经表明,孤立诉霍乱El Tor对庆大霉素敏感,阿奇霉素和氟喹诺酮类原料药;但耐氨苄青霉素、四环素、萘啶酸、呋喃唑酮、链霉素、红霉素、复方磺胺甲基异恶唑、新霉素和氯霉素暗示激活bla, aac、油气地质和sulI mdr基因类型。Folster et al。64年)报告诉霍乱菌株2012 el - 2176 harvoring印加/ C2质粒含有blaCMY-2、blaCTX-M-2 blaTEM-1福罗,aac(3)活动花絮,箍/ B, sul1/2, dfrA1, dfrA27 tetA, mphA,多药抗药性肺结核病的病人基因和耐环丙沙星由于突变在gyrA(S83I) /帕洛阿尔托研究中心(S85L)。在非洲研究Quilici et al。65年和马林等。66年)也显示福罗,sul2,dfrA1,箍/ Bmdr-genes与氯霉素、链霉素、sulfamethozaxole和甲氧苄氨嘧啶阻力,分别被发现在耐多药非典型El Tor和Non-O1 / Non-O139霍乱弧菌(67年- - - - - -69年]。

讨论

MDR基因普遍存在细菌和可悲的抗生素不是努力明确感染!最重要的是科学家们建议使用抗生素在治疗不当(连续3 - 4周多剂量抗生素2 - 3)的主要原因耐药性发生在病人的胃肠道或血液(图5)。最近,β-lactam诱导bla基因被发现blaI/blaR控制抑制因子blaZ / blaAmpC基因已经被研究的很透彻(70年,71年]。这意味着如果你把青霉素将激活β-lactamases清单更耐多药和病原体将更好地生存,病人的病情恶化。进一步担忧食品动物使用抗生素在农业用地和增长与AMR的创建和2 ng / ml 20 ng / ml许多抗生素已发现的海洋和河流水和100倍过量药物已报道在印度和中国河附近的污水处理厂。

成千上万的MDR基因被发现和测序(表1)。有复杂性和异构性bla的基因,aac格式基因药物流出一些基因(73年]。有成百上千的MDR基因的突变被发现在同一个类虽然这些蛋白质绑定类似底物采用了紧凑的三维结构。(图6)的氨基酸序列blaKPC-2和blandm - 1及其晶体结构图案。(图7)演示的主要氨基酸序列几个乙酰-腺嘌呤和磷的转移酶显示散度和异质性查明MDR研究的广大地区。作者还排除了药物流出基因在这项研究中由于页面限制和细节acrAB,墨西哥人AB / CD / EF和春节A / S非常分化的基因,有可能排除许多药物(氨苄青霉素、imipenem邻氯青霉素,氯霉素,doxacycline,等从细菌细胞质外包括许多染料和洗涤剂。

由于复杂性,重要的是在治疗前知道病原体的药物敏感性。但是很多耐药模式曾被观察到now-a-day聚合酶链反应发现合适的MDR基因的同分异构体。仍然,所以许多pcr与数以百计的做聚合酶链反应为几百MDR基因引物,这是不切实际的和昂贵的。在这种情况下,整体基因组细菌和大质粒测序MDR的欢迎,仅仅需要< 100美元。然而,印度村庄的贫穷人民负担不起这样的费用聚合酶链反应测序或新药物粘菌素、imipenem和临床实验药物像avibactam。2011年印度了MDR监测医学委员会。许多发达国家,如美国和英国是未来国家战略打击抗生素耐药细菌和美国就已经批准了十亿美元2016 (AMR研究4]。

结论

因此,我们得出结论,不同的MDR基因已经被高度中创建家庭细菌和现在这种超级细菌是出了名的声称新生儿和老人(尤其是职业生活74年]。我们必须处理与新的灾难药物发现但其他采取控制措施。因此,我们应该意识到污染物的释放(作为催化剂用于创建MDR基因)在人类环境,也不受控制的使用抗生素以及在农业食品动物农场和增长。事实上,如果浓度的污染物(重金属、涂料和清洁剂)和抗生素减少,那么许多耐药基因将从质粒消失(由于质粒救助机制),在这种情况下,旧抗生素氨苄青霉素和四环素治疗细菌感染的再次合作。值得注意的是,没有免疫问题,细菌在我们的身体是由吞噬作用控制,补体的激活和antibody-antigen反应(75年]。这也是事实细菌在胃肠道,也帮助我们bio-conversions在土壤和水。同时,细菌制品在空气、水在人类发展和家庭财产提出协同作用。因此,我们必须减少大城市的人口和产业,以减少有毒污染空气和水。这样我们必须减少细菌的创造新基因,在压力条件下有时也会像NDM1有害细菌大肠杆菌或KPC2 K。肺炎(76年]。看来,抗生素的黄金时代已经结束在80年发现的。最近,替代药物如异构草药抗生素(77年,78年),噬菌体疗法和基因药物(79年- - - - - -81年)成为受欢迎世界各地。

确认

米塔利作者由于Sourav南帝,Maity, Tamanna罗伊,Uttam Maity,维德雅瑟格大学的这位在MDR研究的帮助。作者还感谢博士j·b·Medda财政支持。

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