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，卷:16(3)DOI: 10.21767/0972-768X.1000276

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新型咪唑[1,2 -a]吡嗪衍生物:设计、合成、抗氧化和抗菌评价

*通信:

Myadaraboina年代， csir -印度化学技术研究所作物保护化学品部，印度海得拉巴，电话:+ 91-040-27191442,电子邮件: (电子邮件保护)

摘要

在最近报道的colenterazine衍生物的基础上，合成了一系列咪唑[1,2- A]吡嗪衍生物，并对其抗氧化活性进行了评价。在咪唑[1,2-a]吡嗪骨架的C2、C3、C8位引入了取代。对所有化合物进行了体外抗氧化、抗菌和抗真菌活性的筛选。化合物4c, 4f, 5a, 5b, 5c, 5d, 5f, 5h和6b表现出良好的自由基清除活性，并与标准抗坏血酸(维生素C)相比具有较好的抗氧化活性，随后研究了C2 C3, C8取代基对其抗氧化活性的影响。合成孔径分析表明，C8位胺化反应提高了活性。筛选上述新化学实体对HeLa和MCF7的细胞毒性癌症细胞系。但他们并没有表现出任何迹象癌症针对颈部和乳房的活动癌症人体细胞系癌症10 μg/mL浓度。对这一系列化合物的抗菌活性也进行了评估。化合物4f、4a、5g、6b和6c在100 μg/mL浓度下对金黄色葡萄球菌具有明显的抑菌活性。与对照药物相比，化合物5h、6b、4f、6c在50 μg/mL时对白色念珠菌和黑曲霉均表现出较好的抑制带。化合物5h是一种良好的抗氧化剂和抗真菌剂。的低所述化合物具有较好的抗氧化和抗菌活性。

关键字

抗氧化剂;抗菌药物;代替imidazopyrazines;构效关系

简介

氧是一种高活性分子，通过产生活性氧来破坏生物物种(ROS)。这种有毒物种可以氧化大量生物分子导致细胞损伤和死亡。抗氧化剂要么阻止这些反应性物种从形成或清除它们之前，这样的活性氧物种生产。过量形成的活性氧可引起氧化反应压力哪些与各种有关人类疾病［1如癌症、动脉粥样硬化等。因此，能够中和自由基的抗氧化剂可能在预防这些疾病中起着至关重要的作用。寻找新的抗氧化剂作为潜在的药物是一个有吸引力的领域[2药物化学的研究。

咪唑吡嗪酮(图1)衍生物最近被报道具有很高的抗氧化性能细胞受氧化作用的压力过氧化氢t-丁基诱导，[3.]并抑制由偶氮过氧自由基引发的亚油酸盐氧化。咪唑吡嗪类抗氧化剂对氧和ROS的敏感性，启发了基于咪唑吡嗪体系的新型类似物的重新设计和合成。

实验

含咪唑环的氮桥头堡融合杂环是重要药理分子中常见的结构基序。他们展示了跨越不同目标范围的活动。在氮桥头融合杂环物中，咪唑[1,2-a]吡嗪环体系被赋予了大量的生物潜力药物发现它们被认为是低氮嘌呤的结构类似物。咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物具有多种药理活性，如抗菌[4]，消炎[5克ydF4y2Ba]、抗溃疡[6]，刺激心脏[7]，抗抑郁药[8]，对人淋巴细胞有抗增殖作用[9]，控制过敏反应[10]、平滑肌松弛剂特性[11]和磷酸二酯酶抑制活性[12］．它们还被证明可以抑制受体酪氨酸激酶EphB4 [13), erythroleukemic癌症细胞生长时，对大米纤维素显示细胞毒作用[14]，并作为P13K抑制剂(图1)．由于咪唑[1,2-a]吡嗪有趣的生物学特征，使我们在足够的变异范围内开发它。

最初，从咪唑-[1,2-a]吡嗪-3-(7H)-一种咪唑吡嗪的各种结构修饰中获得灵感，设想合成新的类似物。观察到，colentazzine在吡嗪骨架上有两个较大的邻位取代，即在5^th和8^th的位置。由于[1,2-a]吡嗪有趣的生物学特征，使我们在足够的变异范围内进一步开发它。决定在5号(烷基)上锁定一个取代基，并改变其他取代基进行合成孔径分析。我们有意地交换了6和8的替换^th在咪唑[1,2-a]吡嗪上，colenterazine两个大件取代物的位置，为了检验取代物对活性的影响，在2提出了进一步的修饰^nd， 3^{理查德·道金斯}和8^th咪唑[1,2-a]吡嗪的位置，通过在吡嗪和咪唑基团上引入不同的取代。2点的替换^nd在形成熔融咪唑吡嗪环和取代3时，可以引入位置^{理查德·道金斯}在融合n杂环体系形成后引入位置。为了对8^th认为卤素引入是最好的方法。因此，增加咪唑[1,2-a]吡嗪环体系的多样性，构建新的杂环化合物是一种合成方法协议按照以下步骤进行设计:吡嗪环上溴化，然后构建咪唑吡嗪环，然后在8^th位置和最后的替换在3引入^{理查德·道金斯}的位置。

描述了用于制备咪唑吡嗪类似物的一般合成路线方案1．

结果与讨论

化学

如前所述，3-溴-2-氨基吡嗪被选为多功能中间体。已建立的溴吡嗪合成方法有:分子溴在乙酸中处理氨基吡嗪、溴在吡啶中处理等。然而，与NBS的溴化被证明是更有效的协议在文献中所有可用的方法中，因为它避免了繁琐的检查。NBS与杂环反应通过在电子密度最大的位置发生亲电芳香卤化(EAH)。NBS处理2-氨基- 5-甲基吡嗪时，由于氨基吡嗪的氨基基团和EAH的强定向作用，NBS处理5-甲基氨基吡嗪时，未观察到烯丙基溴化反应，溴化反应仅发生在3^{理查德·道金斯}位置，即氨基的邻位。2-氨基-5-甲基吡嗪与n -溴丁二酰亚胺在乙醇中室温反应得到2-氨基-3-溴-5-甲基吡嗪(2)，产率90%。溴化后，构建了咪唑吡嗪环体系(4a-f)。在文献报道的方法中[152-氨基-8-溴吡嗪与酰基溴化物在丙酮溶剂中室温缩合[16］．由于商业上可用的酰基溴库有限，在房屋建筑中尝试了各种酰基溴。传统上，苯溴基是由苯乙酮在质子酸或刘易斯酸存在下与分子溴溴化而得的[17，18］．为避免有害分子溴的使用，采用绿色方法由苯乙酮制备苯溴酯。苯乙酮与溴化铜在乙酸乙酯中进行溴化反应，得到了所需的酰基溴化物。在C8位引入亲核取代以增加多样性[19]在8-溴-2-取代-6-甲基-咪唑[1-2a]吡嗪环体系上，得到8-氨基-2-取代-6-甲基-咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物(5a-h)。亲核试剂选择了多用途药效团的环和非环仲胺，如吗啉、哌啶、咪唑、吡咯烷、二乙醇胺和巯基四唑等。特别是羟基和吗啉基团具有增强抗氧化活性的能力。取代过程简单，加热条件简单，不需要任何催化剂[20.］．最后，NBS的区域选择性溴化反应合成了3-溴-2,8-二取代咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物(6(a-c))。新化合物的结构被证实¹H核磁共振,¹³C核磁共振，质谱和HRMS谱。

化合物2的结构经红外光谱确认，光谱带在3325和3332 cm处^－1对应于NH₂拉伸频率。用6-甲基-8-溴-2-苯基咪唑[1,2-a]吡嗪与吗啉反应得到6-甲基-8-morpholino-2-苯基咪唑[1,2-a]吡嗪(5a)来说明取代咪唑[1,2-a]吡嗪的一般性质。在红外光谱中，特征吸收在1546 cm左右^－1与C=N拉伸相对应。¹H核磁共振谱显示，δ 8.12 ppm积1个质子对应吡嗪质子，δ 7.42 ppm积1个质子对应咪唑质子，δ 7.80 ppm积2个质子对应苯环质子(J=8.12 Hz)， δ 7.38 ~ 7.29 ppm积3个质子对应苯基质子，δ 4.6 ppm积4个质子对应N-CH₂δ 3.9 ppm的三态吗啡啉质子，四个质子的积分对应于O-CH₂吗啉质子。还观察到δ 2.5 ppm的单线态与吡嗪上甲基对应的三个质子的积分。质谱显示分子离子在m/z 295。产物的HRMS对应分子式C₁₇H₁₉在₄质量数295.1545与计算值295.1553相匹配。所有的新衍生物都进行了抗氧化和抗菌活性测试。结果说明在表1而且2．

表1。2,3,5,8 -四取代咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物的抗氧化活性。

表2。四元取代咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物的抑菌活性(抑菌区)。

生物学

在成功合成了所设计的咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物后，采用标准程序评估了其抗氧化活性(表1)[21］．以抗坏血酸为标准。作为初步评价，筛选了未取代咪唑[1,2-a]吡嗪，即化合物4a, 6a的抗氧化活性。这些化合物表现出IC₅₀值分别为28.14 μM和22.43 μM。对上述化合物进行结构修饰后，活性和IC均有所提高₅₀测量值为28.1 ~ 8.54 μM。在16种化合物中，有9种化合物的抗氧化活性在14.26 ~ 8.54 μM之间，高于标准抗坏血酸(5.84 μM)。其他化合物均表现出中等活性。通过比较C2和C8位咪唑吡嗪取代对SAR的影响，发现化合物4b、4c、4d、4f结构相似，但C2位置取代不同。结果表明，芳香族取代基(4b,4c, 4d)和C2位的脂肪族取代基(4f)均表现出较好的抗氧化活性。在C2的各种芳基取代中，苯环(4b-d)取代对抗氧化性能的影响不大。而在未取代咪唑吡嗪4a上引入溴，其抗氧化性能由28.14 μM提高到13.2 μM (4b)。在C2位有苯基和取代基的化合物中，如溴、吗啉、咪唑、吡咯烷、二乙醇胺、硫醇等，(5a-h)在8^th与未取代的C8以及C8溴类似物相比，活性显著增加。8时用二乙醇胺代替溴^th位置(4b)，如c8 -氨基化合物5d与IC表现出优异的活性₅₀8.54 μM。同样，化合物5h与二乙醇胺也表现出良好的抗氧化性能₅₀10.6 μM。化合物5f和6b除了3上的取代之外是相同的^{理查德·道金斯}位置(氢是前一种情况，溴是后一种情况)在这两种情况下，化合物的溴取代在3^{理查德·道金斯}位置表现出稍好的活性(6b, IC₅₀为9.75 μM)，与氢取代(5f, IC₅₀12.5 μM)。

由合成率可知，C8位氨基的存在是良好抗氧化性能的必要条件，C3位溴取代对良好抗氧化性能也有重要意义。在所有的氨基取代物中，以二乙醇胺为最佳，其次是吗啉。结果表明，羟基增强了自由基的清除能力[21，22]，此外，吗啡啉衍生物也具有强大的抗氧化和清除自由基的特性，这已被文献证明(图2)．

受咪唑吡嗪环系多种生物学特性报道的影响，基于我们之前对2,3 -二取代咪唑[1,2-a]吡嗪的研究经验[15]提出了扩大生物筛选和评估抗癌和抗菌性能。新设计的咪唑类[1,2-a]吡嗪衍生物未表现出任何抑制作用癌症细胞生长10 μg/mL浓度对HeLa和MCF7细胞系的细胞活性有显著影响。的低细胞毒性是一个额外的优势，因为化合物现在可以考虑重新设计抗氧化剂(图3)．

对所有化合物进行了筛选在体外抗菌和抗真菌活性。衍生物表现出积极的抗菌活性[23］．抑菌数据(表2)显示，所有化合物均具有中高的抑菌活性，与标准药物庆大霉素相比，化合物4a、4f、5c、5g、6b和6c表现出非常有希望的抑菌活性金黄色葡萄球菌，大肠杆菌抑制范围为21-24毫米。化合物4a、6c在50 μg/mL时表现出良好的抑制区金黄色葡萄球菌化合物5c对细菌有抑制作用大肠杆菌抑菌区(21-22 mm)浓度为50 μg/mL。

同样，抗真菌数据也显示，所有测试的化合物都表现出中等至良好的抗真菌活性，对测试的真菌(A.尼日尔，白念珠菌)与伊曲康唑(图4)．化合物4c、4f、5h、6a、6b、6c在50、100 μg/mL浓度下对两种真菌的抑制范围为91 ~ 100 mm。化合物6c在50 μg/mL时对真菌具有良好的抑制区(答:尼日尔)几乎等于标准(抑制区(100毫米)。

实验数据

所有溶剂和试剂均用标准工艺纯化。粗产物用柱提纯色谱法硅胶上(60-120目)。薄层色谱法通过紫外线照射、碘染色或高锰酸钾(KMnO)水溶液来观察(默克)钢板₄)．有机溶液在40-45°C的旋转蒸发器上浓缩。熔点用开放毛细管法记录，未进行校正。

用cintex工业公司的熔点仪在开放毛细管中测定熔点。红外光谱记录在Thermo Nicolet nexus670分光光度计上。¹H和¹³C核磁共振在Avance 300光谱仪上使用TMS内标记录光谱。化学位移(δ尺度)报告为百万分之一(ppm)。¹报道了HNMR光谱的顺序:多重度、耦合常数(J值)(赫兹)和质子数。用Thermo Finnigan离子阱质谱仪记录了电子喷雾电离质谱。用QSTAR XL高分辨质谱仪记录HRMS (ESI)。

将n -溴代丁二酰亚胺(14.98 g, 0.08 mol)加入到2-氨基-5-甲基吡嗪(8 g, 0.0 mol)的乙醇搅拌溶液中，在冷却条件下(0-5℃)搅拌15 min。反应完成后(TLC监测)，过滤反应混合物，减压脱溶剂。用乙酸乙酯提取残渣。粗产物用柱提纯色谱法以5%乙酸乙酯-己烷为洗脱液，得到3-溴吡嗪-2-胺为白色结晶。产率:75%:mp 58-60°C;IR (KBr) ν_马克斯= 3325, 3332 (NH₂， 2969 (ArC-H str) cm^－1；¹H核磁共振(300 MHz, CDCl_3.): δ 7.82 (s，¹H, Ar)， 4.92 (s, 2H, NH₂)， 2.38 (s, 3H, CH_3.）;质(m / z): 188 [m]⁺190 [M + 2]⁺．

2-取代-5-甲基-8-溴咪唑[1,2-a]吡嗪(4a-f)的制备通用程序

在3-溴-5-甲基-2-氨基吡嗪(1mmol)与丙酮的搅拌溶液中，加入酰基溴(1mmol)，在室温下继续搅拌，直到固体析出。所得固体经过滤、水洗、真空干燥。

2-取代-5-甲基-8-溴咪唑[1,2-a]吡嗪(5a-h)的制备通用程序

在2-取代-5-甲基-8-溴咪唑[1,2-a]吡嗪(1 mmol)中加入胺(1.2 mmol)，室温加热至120℃(TLC监测)。反应完成后用乙酸乙酯提取，用水冲洗，晾干。Na₂所以₄经过滤柱过滤、浓缩、净化。

2-取代-3-溴-5-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪(6a-c):

将NBS (1.2 mmol)加入到8-取代-5-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪(1 mmol)的乙醇搅拌溶液中，在0-5℃下搅拌，在室温下继续搅拌，直到反应完成(TLC监测)。反应完成后将固体析出，所得固体经过滤、水洗、真空干燥。

生物评价

抗菌活性

取27 ml熔融琼脂加入无菌培养皿中，凝固1 h后，用无菌棉签将培养24 h的待测生物体50 μl均匀涂抹在琼脂平板上。使用无菌钻孔器在琼脂上进行6毫米直径宽的钻孔。化合物的溶液被添加到每个孔使用无菌尖端微量吸管。用标准药庆大霉素(10 μg/mL)制备类似的平板。然后将这些培养皿在37°C下孵育24小时。通过使用区域阅读器测量对测试生物体的生长抑制区来评估合成化合物的抗菌活性。以DMSO为溶剂的培养基为阴性对照，以庆大霉素为阳性对照。试验重复进行三次。

抗真菌活性

紫菜的单孢培养和镰刀菌素从病果中分离出的孢子精番茄并使用Asthana和Hawkers培养基A(葡萄糖5克，硝酸钾3.5克，磷酸二氢钾1.7克，硫酸镁0.75克，琼脂15克，蒸馏水1升)进行这些研究。采用Horsfall玻片湿润室技术，以不同浓度(320、640 μg/mL)的二甲基亚砜(DMSO)为原料，采用液体稀释法制备。配制不同真菌孢子悬浮液，在无菌玻片和培养皿底部100%相对湿度吸纸上高倍显示30-40个孢子，28±2℃孵育8小时。在孵育期结束时，随机选取10个显微镜场，对已萌发和未萌发的孢子进行评分，覆盖350-400个孢子。以杀菌剂伊曲康唑为标准品进行活性比较。用下式计算孢子萌发抑制率。%抑制=100(C- t)/C，其中C为的直径真菌生长在控制板上，T为直径真菌生长在测试板上。

DPPH法测定抗氧化活性

已经开发了一种简单的方法来确定药物的抗氧化活性，利用稳定的2,2-二苯基-1-苦酰肼(DPPH)自由基。DPPH自由基中的奇数电子在517 nm处有很强的吸收最大值，呈紫色。当DPPH自由基的奇电子与自由基清除抗氧化剂中的氢配对形成还原的DPPH+H+时，在517 nm处DPPH自由基的摩尔吸光度从9660降低到1640，颜色由紫色变为黄色。由此产生的脱色是相对于捕获的电子数量的化学计量。抗氧化化合物可能是水溶性、脂溶性、不溶性或与细胞壁结合。因此，萃取效率是测定食品抗氧化活性的一个重要因素。抗坏血酸(作为参考标准)和样品在试管中与甲醇/水DPPH溶液在35℃下反应30min，在517 nm处测量吸光度变化。

的集成电路₅₀数值在表中给出。DPPH自由基量计算公式如下:

% DPPH抑制=[A₀——一个_年代/一个₀×100

一个₀对照和A的吸光度是多少_年代是样品的吸光度。标准药物是抗坏血酸。

光谱数据

6-甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡嗪(4a):一下。:123 - 125°C;IR (KBr) ν_马克斯=3414, 3313,2918, 1417,821厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.): δ (ppm) 9.1 (s，¹H, Ar-H)， 8.2 (s，¹H, Ar-H)， 8.1 (s，¹H, Ar-H)， 7.5-7.5 (m, 5H, Ar-H)， 2.1 (s, 3H, CH_3.）;¹³C核磁共振(300mhz, CDCl_3.+ DMSO-d₆):δ(ppm): 20.6, 108.4, 113.3, 127.4, 128.1, 128.4, 129.4, 131.5, 138.8, 141.7, 152.6;ESI-MS (m/z): 209 [m]⁺；,8经(C₁₃H₁₁N_3.) [M + H)⁺观测:210.1024:计算:210.1031。

8-溴-6-甲基-2-苯咪唑[1,2-a]吡嗪(4b):一下。:123 - 125°C;IR (KBr) ν_马克斯=3414, 3313, 2918, 1417, 821厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.): δ (ppm) 7.9 (d, 2H, Ar-H)， 7.9 (s，¹H, Ar-H)， 7.8 (s，¹H, Ar-H)， 7.4 (t，¹H, Ar-H J = 7.9赫兹),7.3 (d, 2 H, Ar-H J = 6.9赫兹),2.48 (3 H, CH_3.）;¹³C核磁共振(75mhz, CDCl_3.+ DMSO-d₆):δ(ppm) 19.6, 110.9, 115.3, 125.6, 128.0,129.4, 132.2, 131.8, 137.7, 137.0, 146.8:质(m / z): 288 [m]⁺， 290 [m +2]⁺；,8经(C₁₃H₁₀BrN_3.) [M] .⁺观测值:288.0143;计算:288.0136。

8-溴-6-甲基-2-对甲苯咪唑[1,2-a]吡嗪(4c):一下。:216 - 218°C;IR (KBr) ν_马克斯=3106, 2875, 1520, 1215, 20厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.): δ (ppm) 7.7 (s,1H, Ar-H)， 7.7 (s，¹H, Ar-H), 7.0 (d, 2 H, J = 7.5赫兹,Ar-H), 6.4 (d, 2 H, J = 7.1赫兹,Ar-H), 2.6 (3 H, CH_3.)， 2.5 (s, 3H,CH_3.）;ESI-MS (m/z): 304 [m +2]⁺．

6-Methyl-8-morpholino-2-phenylimidazo (1 a)吡嗪(5):国会议员:250 - 252°C;IR (KBr) ν_马克斯=3136, 2945, 1646, 1260, 842厘米¹；¹HNMR (300MHz, CDCl_3.):δ(ppm) 8.12 (s, 1 h, Ar-H), 7.8 (d, 2 h, J = 7.7赫兹,Ar-H), 7.4(年代,¹H, Ar-H)， 7.3-7.2 (m,3H, Ar-H)， 4.6 (br s, 4H，吗啉)，3.9 (t, 4H, J=4.4Hz，吗啉)，2.55 (s, 3H, CH_3.）;¹³C核磁共振(75 MHz, CDCl_3.+ DMSO-d₆):δ(ppm) 21.1, 46.5, 66.0, 106.0, 111.1, 124.5, 125.4, 126.1,127.3,127.4, 128.3, 131.0,142.5,145.7;ESI-MS (m/z): 295[m +H]⁺；,8经(C₁₇H₁₉在₄)观测值:295.1545;计算:295.1553。

6-甲基-2-苯基-8-(吡咯烷丁-1-基)咪唑[1,2-a]吡嗪(5b):国会议员:263 - 265°C;红外(KBrν)_马克斯= 3223,2926,1432厘米^－1；¹H核磁共振(300 mhz, CDCl_3.): δ (ppm) 8.0 (s，¹H, Ar-H)， 7.9 (s，¹H, Ar-H)， 8.1 (s，¹74 - 7.2 H, Ar-H), (m, 4 H, Ar-H), 2.5 (s, 4 H,吡咯烷),2.2 (3 H, CH_3.)， 2.0 (s, 4H，吡咯烷);¹³C核磁共振(300 mhz, CDCl_3.+ DMSO-d₆):δ(ppm) 19.6, 20.1, 24.7, 105.4, 110.9, 115.5, 124.4, 125.7, 127.9, 128.07;ESI-MS (m/z): 279 [m +1]+;HR-MS (C₁₇H₁₉N₄) (M + 1)⁺观察:279.1603;计算:279.1642。

(8) - 5 h-imidazol-4-yl 6-methyl-2-phenylimidazo (1 a)吡嗪(5 c):M.p: 284-286°c;IR (KBr) ν_马克斯=3228, 2847, 1520, 1084, 631厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.): δ (ppm) 9.4 (s，¹H, Ar-H)， 8.4 (s，¹H, Ar-H)， 8.0 (s，¹H, Ar-H), 8.0 (d, 2 H, Ar-H J = 7.33 Hz), 7.4 - -7.4 (m, 3 H, Ar-H), 7.2 (s, 2 H, Ar-H), 2.5 (3 H, CH_3.）;ESI-MS (m/z): 276 [m +H]⁺．

8-(1-苯基- 1h -四氮唑-5-基硫)-2-(4-氟苯基)-6-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪(5e):国会议员:158 - 160°C;IR (KBr) ν_马克斯= 3229,2291,1527,837厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.): δ (ppm) 7.93-7.92 (m, 2H, Ar-H)， 7.8 (s，¹H, ArH), 7.7 (s, 1 H, Ar-H), 7.5 (brd 4 H, Ar-H), 7.1 - -7.0 (m, 3 H, Ar), 2.35 (3 H, CH_3.）;¹³C核磁共振(75mhz, CDCl_3.+ DMSO-d₆): δ PPM 28.0、109.50、113.9、114.5、114.4、123.3、126.6、127.9、127.6、127.6、126.7、129.0、132.5、134.8、136.0、143.1、144.2、145.7、159.7;ESI-MS (m/z): 403 [m]⁺．

2-(4-氟苯基)-6-甲基-8-(哌啶-1-基)咪唑[1,2-a]吡嗪(5 g):国会议员:278 - 280°C;IR (KBr) ν_马克斯=3138, 2943,842厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.) δ (ppm) 8.3 (s，¹H, Ar-H)， 7.9 (t, 2H, J=8.7Hz, Ar-H)， 7.7 (s，¹H, Ar-H), 7.1 (t 2 H, J = 8.7赫兹,Ar-H), 4.5 (br年代5 H, piperdine), 2.5 (3 H, CH_3.)， 1.9-1.8 (m, 5H，哌啶);¹³C核磁共振(75mhz, CDCl_3.+ DMSOd₆):δ(ppm) 16.1, 22.8, 25.6, 50.7, 108.5, 113.5, 114.9, 124.3, 126.4, 127.0, 127.1, 129.8;ESI-MS (m/z): 311 [m +H]⁺；,8经(C₁₈H₁₉FN₄)观测:311.1666:计算:311.1652。

2, 2’- (2 - (4-Fluorophenyl) 6-methylimidazo [1, a] pyrazin-8-ylazanediyl) diethanol(5小时):一下。:118 - 120°C;IR (KBr) ν_马克斯=265, 2862, 1523, 1054, 629厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.): δ (ppm) 7.8-7.7 (m, 2H, Ar-H)， 7.64 (s，¹H, Ar-H)， 7.3(s，¹H, Ar-H), 7.1 (t 2 H, J = 8.3赫兹,Ar-H), 6.1 (br年代,2 H,哦),4.1 (t, 4 H, J = 3.7赫兹,2 nch₂)， 4.0 (t, 4H, J=4.5 Hz, 2OCH₂)， 2.2 (s, 3H, CH_3.）;¹³C核磁共振(75mhz, CDCl_3.+ DMSO-d₆):δ(ppm) 19.7, 52.2, 53.4, 60.6, 109.2, 106.74, 106.83, 114.7, 115.1,126.6, 128.9, 132.2, 135.6, 141.4,148.4, 160.6, 163.0;ESI-MS (m/z): 331[m]⁺；HR-MS (C₁₇H₁₉O₂N₄F)观测:331.1559;计算:331.1540。

2, 2’- (6-Methyl-2-phenylimidazo [1, a] pyrazin-8-ylazanediyl) diethanol(我):国会议员:128 - 130°C;IR (KBr) ν_马克斯=3223, 2847, 1520, 1084, 631厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.): δ 7.8 (s，¹H, Ar-H)， 7.8 (s，¹H, Ar-H), 7.4 (t 2 H, J = 6.9赫兹,Ar-H), 7.3 - -7.3 (m, 2 H, Ar-H), 7.2(年代,¹H, Ar-H)， 6.2 (br s, 2H, OH)， 4.1 (t, 4H, J=4.1 Hz, 2NCH₂)， 4.00 (t, 4H, J=4.7 Hz, 2OCH₂)， 2.1 (s, 3H, CH_3.）;¹³C核磁共振(75mhz, CDCl_3.+ DMSO-d₆):δ(ppm) 19.7, 51.6, 60.7,107.2, 109.7, 125.1, 127.6, 128.3, 132.3,135.6, 142.8, 149.0;ESI-MS (m/z): 313 [m]⁺；HR-MS (C₁₇H_20.O₂N₄)观测值:313.1655;计算:313.1635。

11.3-溴-6-甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡嗪(6a):国会议员:105 - 107°C;IR (KBr) ν_马克斯=2962, 2926, 2857, 1729,821厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.+ DMSO-d₆):δ(ppm) 8.9 (s, 1 h, Ar-H), 8.0 (d, 2 h, Ar-H J = 8.3赫兹),7.8(年代,¹H, Ar-H)，7.3-7.2 (m, 3H, Ar-H)， 2.6 (s, 3H, CH_3.）;¹³C核磁共振(300mhz, CDCl_3.+ DMSO-d₆):δ(ppm) 20.6, 93.1, 113.2, 127.4, 128.1,128.2, 128.4, 131.4, 138.8, 139.3, 141.7;ESI-MS (m/z): 288 [m]⁺， 290 [m +2]⁺；HR-MS (C₁₃H₁₀BrN_3.): [M]⁺观察:288.0143;计算:288.0136。

12.3-溴-6-甲基-8-morpholino-2-苯基咪唑[1,2-a]吡嗪(6b):国会议员:248 - 250°C;IR (KBr) ν_马克斯=3108, 2856,1519, 1115, 698厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.): δ (ppm) 7.9 (s，¹H, Ar-H)， 7.9 (d, 2H, J=7.1 Hz, Ar-H)， 7.4 (t，¹H, J=7.5Hz, Ar-H)， 7.3 (d, 2H, J=7.1 Hz, Ar-H)， 4.3 (t, 4H, J=4.5 Hz，吗啉)，3.8 (t, 4H, J=4.8 Hz，吗啉)，2.4 (s, 3H, CH_3.）;¹³C核磁共振(300mhz, CDCl_3.+ DMSO-d₆):δ(ppm) 15.8, 45.9, 47.0, 65.1, 65.3, 65.4, 97.5, 106.8, 112.3, 124.6, 126.1,127.4, 127.3, 127.9, 134.3, 140.3, 146.5;ESI-MS (m/z): 373 [m]⁺， 375 [m +2]⁺；HR-MS (C₁₇H₁₇在₄Br)观测:373.0655;计算:373.0658。

13.3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-8-吗啡啉咪唑[1,2-a]吡嗪(6c):一下。:238 - 240°C;IR (KBr) ν_马克斯= 3023,2912,1520,1225,839厘米^－1；¹H核磁共振(300mhz, CDCl_3.): δ (ppm) 7.9-7.8 (m, 2H, Ar-H)， 7.2 (s，¹H, Ar-H), 7.1 (t 2 H, J = 8.6赫兹,Ar-H), 4.3 (t, 4 H, J = 4.2赫兹,铁道部),3.8 (t, 4 H, J = 4.7赫兹,铁道部)2.1 (3 H, CH_3.）;ESI-MS (m/z): 390 [m]⁺392 [M + 2]⁺．

结论

综上所述，以抗氧化剂咪唑吡嗪酮为基础，设计合成了新型咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物。对这些衍生物进行了抗氧化、抗菌和细胞毒性的筛选。从抗氧化结果来看，有9个化合物表现出了有效的抗氧化性能。化合物5d, 5h, 6b具有良好的抗氧化活性，与标准抗坏血酸(维生素C)相当。从合成率来看，C8位氨基的存在是良好抗氧化性能的必要条件，在所有取代物中，二乙醇胺和吗啉基团具有良好的抗氧化活性。这可能是由于羟基和吗啉衍生物具有较强的自由基清除能力。化合物5d、5h、6c是较好的抑菌剂。的低对人的细胞毒性癌症细胞系表明，标题化合物是合适的候选进一步发展为抗氧化剂。

致谢

MS感谢DST (SR/WOS-A/CS-66/2011)新德里的财政支持和CSIR-IICT提供的实验室设施。AR感谢UCPSc, Kakatiya大学，Warangal和UGC (RGNF)，新德里的财政支持。

参考文献

1. 李文杰，李志强，王志强，等。饮食抗氧化剂在疾病预防方面。生物化学学报，1996;14(2):366 - 366。
2. 《魔鬼》I, Wergifosse D, Marchand Brynaert J，等。氨基吡嗪和咪唑吡嗪衍生物的合成、结构表征及抗氧化性能。化学学报，1999;2:481。
3. 琼斯K，希伯特F，基南m发光水母，发光和一种叫做腔肠嗪的分子。生物技术发展趋势。1999;17(12):477-81。
4. 竞争者Y, Grassy G, Michel G.咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物的合成及抗菌活性。化学医药杂志，1992;40:1170-6。
5. 罗茜，李志强，李志强，等。杂环化合物的研究。37章。甲基取代咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物的合成及抗炎活性。中华医学化学杂志，1997;32:195-203。
6. Chapat JP, Bonnet PA, Micheal A，等。8-烷氧基和8-(烷基氨基)咪唑[1,2-a]吡嗪的合成及抗支气管痉挛活性。中华医学化学杂志。1992;35:353。
7. 张志刚，张志刚，张志刚，等。8-烷氧基和8-(烷基氨基)咪唑[1,2-a]吡嗪的合成及抗支气管痉挛活性。中华医学化学杂志，1984;27:206-12。
8. Lyon TF, Lumma WC, Randall WC。哌嗪基咪唑[1,2-a]吡嗪类具有选择性亲和力在体外肾上腺素能受体亚型。中华医学化学杂志1983;26:357。
9. 张志强，张志强，张志强，等。咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物对细胞增殖、分化和凋亡的影响。Gen Pharmaco, 1999;32:135。
10. 杨志强，李志强，李志强。IgE小分子抑制剂的合成。生物组织医学化学杂志2006;16:4697。
11. 李文杰，李文杰，李文杰，等。咪唑[1,2 - α]吡嗪衍生物的药理活性。Arzneimittel-Forschung。1995; 45(12): 1288 - 93。
12. 潘建伟，李志强，李志强，等。咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物对支气管扩张和环核苷酸磷酸二酯酶抑制活性的研究。生物医学化学1999;7:1059-61。
13. Drzewi A, Mitchell SA, Danca MD.咪唑[1,2- A]吡嗪二芳基脲:受体酪氨酸激酶epphb4的抑制剂。生物医学化学杂志2009;19:6991-5。
14. 张志强，张志强，张志强，等。咪唑[1,2-β]吡嗪衍生物对大鼠细胞增殖的抑制作用。生物化学药物学，1997;54:365-71。
15. 王晓明，王晓明，王晓明，等。咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物抗癌症细胞系。中华医学杂志，2010;
16. 王志强，王志强，等。熔融咪唑癌症治疗。美国专利。2009.
17. Daoud SS, Osman SA, Karrar MA。取代苯基-4-(2-氯乙基)四氢- 1,4 -恶嗪盐酸的合成及药理作用。《医药杂志》1988;43(7):470-2。
18. 贾青，苏文兵，郭灿成。k2s2o8介导的苯乙烯串联羟溴化-水中氧化合成溴苯酯。绿色化学，2013;15:2175-9。
19. Joaquín P，桑索莱斯，阿娜伊莎贝尔，等。双(苯并三唑基)-1,2-(二基氨基)乙烷在合成2- h -3-二基氨基咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物中的新用途。《四面体通讯》2012;53:1082。
20. 瓦西里奥斯B, Nathalie B，乔纳森ML，等。咪唑[1,2-a]吡嗪衍生物在细胞中作为极光a激酶选择性抑制剂的结构设计。Bioorg Med Chem let。2010; 20:5988 - 93。
21. 布洛伊斯ms抗氧化测定使用稳定的自由基。大自然。1958;26:1199 - 200。
22. 茹庆明，王丽娟，李文敏，等。在体外抗氧化性能类黄酮及烟草多糖提取物(烟草l .)叶分子。2012;17:11281-91。
23. 王志强，李志强，等。头孢噻呋与其他抗菌药物对美国、加拿大和丹麦三文鱼SA猪细菌病原体的mic比较。临床微生物学杂志，1995;33(9):2435-44。