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，卷:12(1)

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外消旋体(R/S) (Ã‑±)-布洛芬在正庚烷、甲苯、苯和乙醇中的溶解度预测

*通信:

查德年代科曼Shahid Bahonar大学工程学院化学工程系Jomhoori Blvd， Kerman，伊朗，电话/传真:+ 983432118298;电子邮件: (电子邮件保护)；(电子邮件保护)

摘要

外消旋(R/S)(±)-布洛芬在纯溶剂:正庚烷，甲苯，苯和乙醇在15°C至60°C范围内的溶解度，使用正则溶液理论，UNIFAC模型和unique ac模型并与前人研究报道的相应实验值进行了预测和比较。理想溶解度的结果表明，与摩尔熔合焓相比，它是可以忽略不计的。外消旋(R/S)(±)-布洛芬溶解度实验数据与UNIQUAC模型结果吻合较好。

关键字

外消旋(R/S)(±)-布洛芬;溶解度;活度系数;UNIQUAC、;UNIFAC;正规溶液理论

简介

的外消旋化合物物种以50:50的比例表示为两个对映异构体的混合物，可以以外消旋杂化体、外消旋化合物或固溶体(伪对映体)存在[1］．对映体的定义，如果一个偏振光平面穿过任何对映体，逆时针方向的光为左旋或(-)-对映体或r型;相反，光以顺时针方向为右旋或(+)-对映体或s形[2］．相反对映体具有相同的物理化学性质，如分子量、溶解度、熔点等，唯一不同的是它们的三维空间排列。布洛芬的外消旋化合物(R/S)(±)-布洛芬2-[4-异丁基苯基]丙酸是非甾体抗炎药。它最常用于治疗月经症状，疼痛，关节炎和发烧。外消旋布洛芬是一种较弱的酸性化合物[3.]，是不溶于水的化合物。外消旋布洛芬的化学式为C_3.H₁₈O₂外消旋(R/S)(±)-布洛芬结构如图所示图。1．

溶解度是结晶过程中最基本的信息。结晶过程是制药固体和精细化学品生产中的一个关键单元操作，它在晶体大小分布方面对药物质量有重大影响。可见，溶解度预测在缺乏实验数据的结晶过程中对溶剂的选择和控制是必要的。基于活度系数的评价是预测溶解度的常用方法之一。

在本研究中，研究了消旋布洛芬的理想溶解度的四个假设;采用不同的模型(正则溶液理论、UNIFAC模型和UNIQUAC模型)对外消旋(R/S) -布洛芬在正庚烷、甲苯、苯和乙醇中的溶解度进行了预测，并与论文中报道的相应实验数据进行了比较[1］．

实验理论

在平衡[4]时:

(1）

在哪里而且分别是溶液中纯固体和溶质的逸度。使用温度为T和的过冷液体作为活度系数的标准状态(γ₂)，并假定溶剂在固体中无溶解度

可以写成:

（2）

在哪里x₂固体在液体中的溶解度是摩尔分数和是固体的纯过冷液态的逸度。因此

（3）

逸度比与溶剂性质无关，与摩尔吉布斯有关能源固体的变化(Δg)。

（4）

的比例称为活动(一个₂)和摩尔吉布斯能源变化也可能与摩尔焓有关(Δh)和熵(Δ年代)的变化。

ln（5）

在哪里R是通用气体常数。由于焓和熵都是状态函数(无路径函数)，它们可以从任何热力学路径计算。利用固体的三重点，Prausnitz等[4]应用热力学循环来评估焓变和熵变[5］．

(6）

在哪里是三点处的摩尔熔合焓，融合的摩尔熵是在三点处吗T_t为三点温度，可以认为是熔点，而且是溶质在液体和固体状态下的热容。因此,

(7）

其中指数m表示熔点的所有性质。聚变焓也与聚变熵有关。

因此:

（8）

测量的溶解度通常以每100克溶剂中溶质的g为单位(用S表示)。要将溶解度换算为摩尔分数(x₂)对于这个单元，我们必须使用以下公式:

（9)

米_w是分子质量，g/mol。理想摩尔分数与实验摩尔分数的关系如下:

（10）

实际溶解度的预测需要溶质在溶液中的实际活度系数，γ₂，由热力学模型计算。

理想的溶解度

假设理想溶液，溶质在溶液中的活度系数等于1，理想溶解度的一般方程可以写成[5]:

（11）

Eqn。(11)利用固相热特性计算理想溶液中溶质的理想摩尔分数。因为文献中可用的数据有限，无法计算Δc_p，对eqn应用了一些假设。(11)估算理想溶解度。

案例一:在大多数化学工程应用中，eqn右边的第一项。(11)是主导项，后面两项有两个相反的符号，往往会相互抵消。

（12）

在哪里T_r熔化温度与溶解温度之比是多少．

例B:假设Δc_p=0是求解eqn的一个很好的近似。(11)。

（13）

Eqn。(13)已应用于药品[5]，从而得到了更好的近似。

案例C:为了更准确地估计理想溶解度，eqn。(11)如果假定微分摩尔热容为常数，并在熔点处进行估计，则可以简化。

(14）

例D:如果Δc_p不是常数，eqn。(11)必须与微分摩尔热容变化积分。如果线性变化Δc_p布洛芬的温度，eqn。(11)可改写为:

Δc_p＝b+太

(15）

结果与讨论

热力学模型(Hildebrand、UNIFAC和UNIQUAC模型)预测了消旋布洛芬在不同纯溶剂(正庚烷、甲苯、苯和乙醇)中的活度系数和溶解度。活度系数是许多因素的函数，如分子大小，极性和溶质与溶剂之间的相互作用力。

预测活度系数的热力学模型可分为理论模型和半经验模型。理论模型没有可调参数，采用热力学体性质(正则溶液理论)或溶质和溶剂的基团贡献(UNIFAC)，半经验模型(UNIQUAC)需要实验数据来估计可调参数，以预测活度系数。

以活度系数计算值与实验值之间的误差最小为优化步骤:

MinError =（16）

在哪里而且分别为外消旋型(R/S) -布洛芬的实验活性系数和计算活性系数。为了预测溶剂中溶质的摩尔分数，我们进行了一个迭代过程:

1.由方程式计算理想摩尔分数。(12-15)在固体溶解度可用的温度下。

2.由eqn计算实验活度系数。(10)。

3.从热力学模型(Hildebrand, UNIFAC和UNIQUAC模型)计算相应的活度系数。

4.在Excel中编写一个回归程序，该程序改变UNIQUAC的可调参数模型使eqn中的误差最小。(16)。

为了预测活性系数，需要外消旋(R/S)(±)-布洛芬的热性质。采用扫描量热法测量熔合热和熔化温度[1］．因此，消旋型布洛芬的熔合热为25.5 kJ/mol，熔解温度为77℃[6］．图。2布洛芬外消旋化合物的液体和固体摩尔热容[7];根据数据，计算出摩尔差热容:

Δc_p= 45.2916 0.0712T(17)

消旋体(R/S)(±)-布洛芬在15°C ~ 60°C范围内在不同溶剂中的溶解度实验数据为表1［1］．

表1:外消旋型(R/S) -布洛芬在正庚烷、甲苯、苯、乙醇等不同溶剂中溶解度(每mg/ml)的实验数据[1]。

消旋型布洛芬的理想溶解度(R/S)(±)

利用外消旋(R/S)(±)-布洛芬和eqns的热性能。(12-15)，得到了消旋体(R/S)(±)-布洛芬在温度范围内的理想溶解度表2．

表2:消旋型布洛芬的理想溶解度(R/S)(±)。

外消旋型(R/S) -布洛芬实际溶解度的预测

正则解理论(Scatchard-Hildebrand Theory)假设在组分混合过程中，剩余熵和体积变化为零。正则解方程总是预测γ_我≥1;也就是说，正则解只能表现出与拉乌尔定律的正偏差。正则解理论表明，对于非极性分子的二元溶液，溶质活度系数可表示为:

（18)

在哪里是溶剂的体积分数，定义为:

(19)

而且分别为各组分的摩尔体积和溶解度参数。溶度参数是温度的函数，但是这些溶解度参数之间的差异，，通常几乎不受温度影响[4］．外消旋型(R/S) -布洛芬的摩尔体积为185.8378 cm^3.摩尔^－1，由使用而且

［1］．消旋型布洛芬的溶解度参数为16.44 (J cm³）^0．5［8］．

UNIQUAC活度系数模型是半经验模型基于两个可调参数[4]:

(20)

在哪里

(21）

(22)

其中配位数Z设为10。部分分数,φ，面积分数，θ,θ¹，由

(23）

(24）

(25）

参数r, q而且问的是纯组分分子结构常数，取决于分子大小和外表面积。基本上,问的等于q，但对醇来说不一样。一个₁₂而且一个₂₁为UNIQUAC活度系数模型的可调参数。可调参数可在模拟软件中用于预测所使用化学品的其他性质或用于预测多组分体系中的平衡。

联发委活动系数模型分为两部分:一部分提供分子大小和形状差异的贡献(组合部分)，另一部分提供分子相互作用的贡献(剩余部分)[9]:

（26)

在哪里

(27）

(28)

对于没有范德华面积和体积的情况，使用官能团方法。

(29)

在哪里k分子中官能团的数量，消旋布洛芬是6个v_k^(我)是溶质或溶剂分子中每个官能团的重复数。R_k和问_k为组体积和面积[9］．给出了外消旋布洛芬的官能团、基团体积和面积表3．

表3:外消旋布洛芬的官能团、基团体积和面积参数。

使用该表和eqn。的数值r而且问外消旋(R/S)(±)-布洛芬分别为8.429和6.604。

正庚烷有两个官能团CH_3.和CH₂；甲苯有三个主要官能团，CH_3.， ACH和AC;苯只有一个官能团ACH;最后，乙醇的主要官能团为CH_3., CH₂和哦。主组和子组编号以及指定功能组的属性，以及组交互参数的值(一个_锰)改编自文献[9］．

活度系数的残余部分，eqn。(28)，代之以群解概念。

(30）

在哪里群剩余活度系数和参考溶液中k族的剩余活度系数是否只含有此类分子我．

(31)

θ_米是m组的面积分数，和是对所有不同组的和。θ_米的计算方式类似于θ_我：

（32)

在哪里X_米是混合物中m族的摩尔分数。群体互动参数ψ_锰由:

（33）

群体互动参数一个_锰必须根据实验相平衡数据进行评估。请注意,一个_锰单位是开尔文和一个_锰≠一个_锰．

以选择最佳的预测模型对于消旋(R/S)(±)-布洛芬在不同溶剂中的理想溶解度，所有模型都是通过使用正则溶液理论、UNIFAC和UNIQUAC模型(摩尔分数)的实验溶解度与计算溶解度之间的绝对误差的总和进行比较的，定义为:

(34)

表4得到了在15℃至60℃温度范围内，正庚烷、甲苯、苯和乙醇等不同纯溶剂中所有活性模型(Regular-solution theory, UNIFAC和UNIQUAC模型)的绝对误差。

表4:正则解理论、UNIQUAC和UNIFAC溶解度预测误差的比较。

很明显，在所有活度系数模型中，外消旋布洛芬的情况A优于其他情况。因此，消旋布洛芬的理想溶解度由情形A计算。

表5显示了case A的UNIQUAC的可调参数，这些参数是通过最小化eqn中的误差计算出来的。16.本表中报告的误差是使用UNIQUAC计算的溶解度与实验数据之间的绝对偏差:

(35）

表5:. UNIQUAC参数可调;下标1为溶剂，2为外消旋(R/S)(±)-布洛芬。

图。3描述了消旋体(R/S) -布洛芬在不同纯溶剂(正庚烷、甲苯、苯和乙醇)中的实验溶解度与计算溶解度的比较。

UNIQUAC、模型与正则溶液理论和UNIFAC模型相比，在所有溶剂中都有最好的预测。正则解理论不能作为一个合适的预测模型;在所有溶剂中模型除乙醇溶液外，误差较大。对于非极性二元混合物，正则解理论是一个很好的模型。而正则溶解度理论利用溶质的体积特性提供了一种近似溶解度和活度系数的简便方法。发现随着溶剂极性的增加，布洛芬消旋化合物的溶解度也增加:

溶解性:正庚烷<甲苯< <苯乙醇

极性:正庚烷<甲苯< <苯乙醇

结论

用四种情况计算了消旋布洛芬的理想溶解度。结果表明，Δc_p=0假设在情况A是估计消旋布洛芬溶解度和活性系数的最佳假设。假设线性变化Δc_p用温度(情况D)比情况B和C更好地估计，因为工作温度范围接近熔点。UNIQUAC活度系数模型采用可调参数是较好的预测方法模型比其他模型(正则解理论，UNIFAC)。

参考文献

1. 陈玉华，李涛。布洛芬消旋(R/S)(±)-布洛芬钠盐的初始溶剂筛选及结晶动力学，中央大学。1996。
2. 手性和立体选择性溶出乐动体育在线测试在配方和开发工作中的应用综述。溶解技术．2003年,可惜。
3. 李志强，李志强，李志强，等。即刻释放固体口服剂型生物豁免专著:布洛芬。中国药学杂志2005;94:2121。
4. Prausnitz JM, Lichtenthaler RN, De Azevedo EG。液相平衡的分子热力学，第3版。普伦蒂斯霍尔:新泽西(1999)。
5. 霍贾蒂H，鲁哈尼S。扑热息痛在水-异丙醇溶液中溶解度的测定与预测。组织进程开发，2006;10:1110。
6. 帕切科DP，曼里克YJ，马丁内斯F。布洛芬和萘普生在乙醇+丙二醇混合物中溶解度的热力学研究．流体相平衡，2007;262:23。
7. 徐飞，孙良，谭中，等。生物学报。2005;21:1。
8. Jouyban。药物溶解度数据手册。CRC出版社泰勒和弗朗西斯集团，美国。2010.
9. 波林，普劳斯尼茨JM, PO?气体和液体的性质，第5版，McGraw-Hill，纽约，美国。2004.