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，卷:16(3)DOI: 10.21767/0972-768X.1000279

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1,3-二苯甲酰喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与氯化苄的选择性n1烷基化

*通信:

Ozerov AA伏尔加格勒国立医科大学药物和毒理学化学系，伏尔加格勒，俄罗斯，电话:+ 7-844-2943900,电子邮件: (电子邮件保护)

摘要

在无水DMF中，1,3-二苯甲酰喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与碳酸钾在室温下反应生成3-苯甲酰喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮钾盐，其与氯化苄原位烷基化生成1-苄基-3-苯甲酰喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。建立了一种一锅法制备喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮n1 -单取代衍生物的方法。研究了碱性剂对脱苯甲酰化产物产率和比的影响。

关键字

合成;1 3-Dibenzoylquinazoline-2 4 (1H3H土卫四;Debenzoylation;选择性烷基化;氯化苄

介绍

喹唑啉的n -取代衍生物2,4(1H3H)-二酮具有广泛的药理活性[1-3.］．在这个系列中特别感兴趣的是喹唑啉-2,4(1)的n -苄基衍生物H3H二酮，它可以抑制HIV-1、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒和人类的繁殖巨细胞病毒在体外［4-7］．直接N¹-喹唑啉烷基化2,4(1H3H)-二酮与烷基卤化物在极性非质子介质中与碱存在，类似于在嘧啶体系的第6位有取代基的尿嘧啶衍生物的情况[8]，以a开头低并因氮的形成而复杂化¹N^3.双取代的衍生品。因此，选择性地将取代基引入氮原子N¹是通过使用N^3.苯甲酰化的quinazoline-2 4 (1H3H-dione或已经形成N¹基于环化反应的-取代喹唑啉体系[9］．在此之前，我们开发了一种高选择性的方法来合成N¹6-甲基尿嘧啶的-取代衍生物，在无水DMF中，在碳酸钾存在下，1,3-二苯甲酰-6-甲基尿嘧啶与烷基卤化物或伯醇的甲苯磺酸盐直接烷基化[10］．本文介绍了这种方法在氮选择性生产中的应用¹喹唑啉-2,4的-取代衍生物(1H3H土卫四。

实验的程序

材料和测量

所有试剂均从Sigma和Acros Organics获得最高等级，使用时无需进一步纯化。核磁共振用Bruker Avance 600光谱仪(1H为600 MHz, 1H为150 MHz)记录光谱¹³C)在dmso中₆．用Mel-Temp 3.0设备(Laboratory Devices Inc.， USA)在玻璃毛细血管中测量熔点。元素分析用Vario EL Cube设备进行。产率指的是光谱学(1H和¹³C NMR)均质材料。

1,3-二苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)土卫四(1):将苯甲酰氯(25 mL, 0.215 mol)作为一份加入喹唑啉-2,4(1H3H)-二酮(3)(10.0 g, 0.062 mol)加入无水吡啶(25 mL, 0.309 mol)和乙腈(100 mL)中，在室温下搅拌48小时，反应质量蒸发在真空内浴温不超过60°C-65°C。将残留物冷却，用氯仿(200 mL)和水(200 mL)分开;有机相用硫酸钠干燥，过滤。滤液被蒸发在真空内；用乙醚(50 mL)配制残渣，0-5℃保存24 h;沉淀被过滤掉，用乙醚洗涤，并在mp 145-150°C下风干，得到20.8 g(91%)的原料产品。从乙酸乙酯(100 mL)再结晶得到17.2 g(75%)白色结晶固体，mp 155.5°C-157°C(159-160°C [9])。分析的C的Calcd₂₂H₁₄N₂O₄: c, 71.35;H, 3.81;7.56 N,。发现:C, 71.02;H, 3.89;7.68 N,。核磁共振¹H (600 MHz, DMSO-d₆)， δ ppm 7.11 (1H, d, J=8.4 Hz, H⁸)， 7.44 (1H, t, J=7.6 Hz, H⁶), 7.58 - -7.64 (4 H, m,芳香H), 7.73 - -7.82 (3 H, m H⁷，芳香H)， 8.16 (1H, d, J=7.9 Hz, H⁵)， 8.23-8.28 (4H, m，芳香H)。核磁共振¹³C (150 MHz, DMSO-d₆)， δ PPM 118.39, 118.61, 127.93, 131.53, 132.88, 133.03, 134.20, 134.40, 134.49, 134.83, 139.15, 139.44, 139.56, 141.83, 151.13, 164.39, 172.00, 172.88。

1-苄基喹唑啉-2,4(1H3H)土卫四(5):细磨的无水碳酸钾(2.5 g, 0.018 mol)和氯化苄(1.0 mL, 0.0087 mol)加入1,3-二苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)-二酮(1)(2.5 g, 0068 mol)加入无水DMF (25 mL)，在室温下搅拌48小时。将混合物过滤，蒸发滤液在真空内，用氯仿(50 mL)和1%氢氧化钾溶液(50 mL)分离。有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发在真空内．将残渣用95%乙醇(20 mL)煮沸溶解;再加入浓氢氧化铵(2 mL);溶液煮沸5分钟，首先在室温下保持24小时，然后在0-5℃下保持24小时。将沉淀过滤掉，用冷的95%乙醇和乙醚洗涤，风干，从乙酸乙酯(75 mL)中重新结晶，得到1.05 g(62%)淡黄色针状晶体，mp 217°C-219°C。分析的C的Calcd₁₅H₁₂N₂O₂: c, 71.42;H, 4.79;11.10 N,。发现:C, 71.22;H, 4.67;10.40 N,。核磁共振¹H (600 MHz, DMSO-d₆)， δ ppm 5.30 (2H, s, CH₂)， 7.19-7.33 (3H, m, H⁸，芳香H)， 7.25-7.33 (4H, m, H⁶，芳香H)， 7.60 (1H, t, J=7.8 Hz, H⁷)， 8.01 (1H, d, J=7.7 Hz, H⁵)， 11.76 (1H, s, NH)。核磁共振¹³C (150 MHz, DMSO-d₆)， δ PPM 48.50、118.48、119.27、126.03、129.80、130.57、130.96、132.06、138.53、139.75、144.21、154.09、165.19。

1-苄基-3-苯甲酰喹唑啉-2,4的合成H3H)-二酮(4)类似地合成，尽管氯仿溶液蒸发后的残渣不经过氨解，而是用乙醚(20 mL)滴定，并在0-5°C保持24小时。沉淀被过滤掉，空气干燥，从丙酮-己烷(1:1,10 mL)重结晶，得到1.10 g(46%)的白色结晶固体，mp 130°C-132°C(分解)。分析的C的Calcd₂₂H₁₆N₂O_3.: c, 74.15;H, 4.53;7.86 N,。发现:C, 73.89;H, 4.61;8.17 N,。核磁共振¹H (600 MHz, DMSO-d₆)， δ ppm 5.39 (2H, s, CH₂)， 7.25-7.43 (7H, m, H⁸，芳香H)， 7.59-7.63 (2H, m，芳香H)， 7.73-7.79 (2H, m, H)⁶H⁷)， 8.10 (1H, d, J=7.2 Hz, H⁵)， 8.14-8.17 (2H, m，芳香H)。核磁共振¹³C (150 MHz, DMSO-d₆)， δ PPM 46.35、115.82、116.06、123.89、126.95、127.82、128.33、129.20、129.91、131.00、131.76、135.92、136.25、136.54、140.99、149.88、161.30、169.73。

3-苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H土卫四(6):细磨的无水碳酸钾(3.75 g, 0,0271 mol)加入1,3-二苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)-二酮(1)(5.00 g, 0.0135 mol)加入无水DMF (100 mL)，在室温下搅拌24小时。对反应混合物进行过滤，并蒸发滤液在真空内浴温为85°C-90°C。残留在氯仿(100 mL)和5%氢氧化钾溶液(100 mL)之间进行分离。

有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发在真空内．将残渣冷却，用乙醚(10 mL)滴定，在0-5°C下冷却24小时。将沉淀物过滤掉，用乙醚洗涤，风干，从乙酸乙酯(10 mL)中再结晶，得到0.67 g(13%)未反应的1,3-二苯甲酰喹唑啉-2,4 (1H3H)-二酮(1)，mp 155°C-157°C。

水相用冰醋酸酸化，0-5°C冷却24小时。将沉淀过滤掉，用水冲洗，风干，用煮沸的丙酮(20 mL)提取三次。将未溶解的沉淀物风干，从冰醋酸(5 mL)中重结晶，得到0.56 g(26%)喹唑啉-2,4(1H3H)-dione (3)， mp>330°C。

丙酮提取物蒸发至干燥，从丙酮(20 mL)中重结晶残渣，得到1.90 g(53%) 3-苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)-二酮(6)为白色结晶纤维物质，mp 219°C-222°C (de?omp)(209°C-211°C [9])。分析的C的Calcd₁₅H₁₀N₂O_3.: c, 67.67;H, 3.79;10.52 N,。发现:C, 67.43;H, 3.66;10.83 N,。核磁共振¹H (600 MHz, DMSO-d₆)， δ ppm 7.25-7.31 (2H, m, H⁸，芳香H)， 7.58 (2H, t, J=7.7 Hz，芳香H)， 7.73-7.80 (2H, m, H)⁶H⁷)， 7.93 (1H, d, J=7.2 Hz, H⁵)， 7.79 (2H, d, J=7.8 Hz，芳香H)， 11.86 (1H, s, NH)。核磁共振¹³C (150 MHz, DMSO-d₆)， δ PPM 117.21、119.27、126.50、130.61、132.83、133.87、134.84、138.82、139.32、143.78、152.21、165.19、173.26。

结果与讨论

喹唑啉-2,4(1)衍生物1,3-二苯甲酰反应H3H)-二酮(1)与碳酸钾在无水DMF在室温下伴随进化以形成高可溶性的3-苯甲酰喹唑啉钾盐2,4(1H3H)-二酮(2)和微可溶性的苯甲酸钾。相对于6-甲基尿嘧啶的二苯甲酰衍生物[10), N¹喹唑啉-2,4的1,3-二苯甲酰衍生物的-去苯甲酰化反应(1H3H)-二酮(1)在指定条件下进行选择性较差，除了所需的3-苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)-二酮(6)(以钾盐(2)的形式，部分地得到完全去苯甲酰化的产物，喹唑啉-2,4(1H3H土卫四(3)。

在烷基化剂特别是氯化苄存在的反应混合物中，3-苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H-二酮形成原位产生相应的N¹-烷基化产物(4)，该产物在氢氧化铵的水-醇溶液(方案1）.

烷基化反应的区域选择性，特别是氮原子N上苄基取代基的存在¹化合物5中喹唑啉体系的相关性(NOESY)得到了证实核磁共振光谱学。

3-Benzoylquinazoline-2 4 (1H3H)-dione(6)是一个方便的合成子，可以得到各种N¹-取代喹唑啉衍生物。出版物提供了3-苯甲酰喹唑啉-2,4的合成描述(1H3H)-dione (6) by N¹- 1,3-二苯甲酰喹唑啉-2,4的去苯甲酰化(1H3H)-二酮(1)与碳酸钾在二恶烷水溶液介质中。然而，所需化合物的收率不超过23% [9］．在此基础上，我们研究了得到3-苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)-二酮(6)在相应的烷基化方法的条件下。结果表明，1,3-二苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)-二酮(1)与碱金属碳酸盐在无水DMF中以1:2的摩尔比在室温下反应24小时，由起始化合物的不同转化率和N的不同比例产物表征¹-(6)和N¹N^3.-去苯甲酰化(3)取决于所使用的碱性试剂的性质(表1）.

表1。碳酸盐碱金属性质对脱苯甲酰化产物产率和比例的影响。

研究发现，最有效的脱苯甲酰试剂是碳酸钠，它能保证反应的最大选择性，而碳酸钾能提供较高的起始化合物转化率，并具有令人满意的选择性。

结论

因此，1,3-二苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)-二酮(1)与碳酸钠或碳酸钾在无水DMF在室温下产生相当大量的3-苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)-dione(6)，可以使用原位N的一锅合成¹代替quinazoline-2 4 (1H3H土卫四衍生品。3-苯甲酰喹唑啉-2,4(1H3H)-二酮(6)拓展了喹唑啉系列化合物的合成能力。

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