研究

数量:14 (4)DOI: 10.37532 / 2320 - 1967.2022 .14点(1).169

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合成和Anticandidosic活动咪唑并[1,a] pyridinehydrazone衍生品

*通信:

Souleymane Coulibalyde la Matiere Laboratoire de宪法等反应,在这里科学de la Matiere et des结构技术,大学Felix Houphouet Boigny,科特迪瓦阿比让22 BP 582 22日电话:+ 2250759544673,电子邮件:souleydestras@yahoo.fr

文摘

新酰肼的合成及抗真菌活性研究腙衍生物(5一个r)含有咪唑并[1,a]吡啶骨干了。他们之间的缩合反应得到的2-hydrazino-3-nitroimidazo [1, a]吡啶3和各种芳香醛(4一个r)在醋酸的回流下甲醇的存在。合成化合物1 h、13 c核磁共振(NMR)和高分辨率质量光谱法(,8经)分析。在这些化合物中,十二(12)进行评估对白色念珠菌的潜在抗真菌活性的n 396°CeDReS集合。结果表明,抗真菌活性变化根据苯基环上的取代基存在的导数。弱电子基或吸电子化合物似乎是最活跃的。因此,甲基化(5 b)和溴化(5 e)衍生品是最有效的最小抑制浓度(麦克风)分别为4.06和8.61µmol / L。

关键字

腙,咪唑并[1,a]吡啶,抗真菌,白色念珠菌

介绍

白色念珠菌是真菌(念珠菌)物种这是与人类共生的。一般无害,它在某些情况下可以成为致病,导致念珠菌病(1]。这些感染可以是肤浅的,但在脆弱的科目,特别是那些免疫功能不全的,他们甚至可能成为入侵或推广,最终危及生命(2]。认为75%的女性至少经历了一个集的阴道念珠菌病在他们的生活3]。白念珠菌是世界上第一个fungemia引起,也被认为是第一个机会性感染时引起的艾滋病毒感染(4]。然而,有治疗念珠菌感染(5克ydF4y2Ba- - - - - -7]。抗真菌唑类,以及新的echinocandins,最突出的治疗方法。其他药物如两性霉素B,也可能被考虑。他们提供治疗和改善预后的前景真菌感染,一般具有良好的耐受性。然而,在这一领域,与所有微生物一样,耐药现象正在开发和传播(8,9]。这个复杂护理,迫使使用高剂量的药物耐受性良好。还应该指出的是,抗真菌剂施加选择压力是导致的变化流行病学的真菌感染,导致更频繁的感染其他念珠菌属的物种,如c . tropicalis c . glabrata和新的多药耐药物种出现诸如c .奥瑞丝(10]。

需要创新的分子,活跃在白念珠菌,绕过耐药性问题,同时具有良好的耐受性仍然是相关的。发现新的潜在目标允许设计新方案(11]。使用化学主题anti-infectious潜在的可能是一个有趣的大道。苯腙脚手架已经证明抗感染和抗真菌潜力,发现在zinoconazole和各种其他化合物的研究(12,13]。基于生物活性的实体概念的并置,使用这个主题结合载体也以其抗真菌活性可能导致这些新anticandidal目标。五角杂环化合物与苯环二环杂环化合物,如苯并咪唑及其等排的imidazopyridine有这些特点。事实上,一些研究已经证明了他们的兴趣支持anti-infectious活动,特别是抗真菌(14,15]。这些进行迈克尔受体,丙烯腈和arylpropenone类型、杂环有关。其他工作也表明,耦合的苯并咪唑环苯腙键会导致抗真菌化合物对植物病原真菌(十分活跃16]。从这之后,问题是这样一个组合,这一次与imidazopyridine支持,会导致显著的抗真菌活性。现在的工作因此旨在设计、合成和评估活动的新imidazopyridine-supported苯腙与白念珠菌。

实验部分

材料和化学的方法

所有试剂和溶剂从西格玛奥德里奇购买和使用前未经纯化除非另有注明。无水溶剂,试剂级溶剂色谱法和原料购买从奥尔德里奇化学或商业的最高质量的费舍尔科学。被薄层色谱监测反应预镀默克60 F254硅胶板和可视化使用紫外线灯(6 W、254 nm和/或365海里)或KMnO4溶液加热紧随其后。除非另有指示,1 h和13 c核磁共振光谱被记录在一个力量的进步在300年,400年,500年和75年,101年,126 MHz。光谱是内部参考剩余质子溶剂信号。残留溶剂峰作为参考(CDCl3: 7.26 ppm, Acetone-d6: 2.05 ppm, DMSO-d6: 2.50 ppm)在室温下。1 h核磁共振作业,给出了化学变化在ppmδ规模。多样性被描述为s(单线态)、d(紧身上衣),dd(紧身上衣的对比)、t(三联体)、问(四方),m(多重态)和进一步应用资格(明显),br(广泛的信号)耦合常数,J在赫兹报道。,8经测量的电喷射(ESI)模式一个LC-MSD TOF质量分析器。固体化合物熔点测定使用Kofler板凳。

合成方法的2-chloro-3-nitroimidazo (1 a)吡啶2:一个包含15毫升的H的圆底烧瓶₂所以₄和1 eq(1.5克,9.83更易)2-chloro-H-imidazo [1, a]吡啶1是沉浸在冰浴,然后3.5硝酸eq(1.6毫升,34.40更易)被添加到解决方案。反应混合物在室温下搅拌3 h,紧随其后的是薄层色谱分析。反应混合物提取与DCM和有机层干/ Na₂所以₄。有机相真空下蒸发,干燥产生1.76克(91%)化合物5黄色晶体,m。p: 166 - 168°C。1 h核磁共振(400 MHz, Acetone-d6)δ9.42 (dt, J = 7.0, 1.1赫兹,1 h;HAr), 7.92 - -7.79 (m, 2 h;HAr), 7.52 (td, J = 7.0, 1.5赫兹,1 h;HAr)。¹³C核磁共振(400 MHz, Acetone-d6)δ132.08,117.33。,8经(ESI): Calc. C₇H_5克ydF4y2BaClN₃O₂[M + H) + = 198.8974 = 198.8977。

合成方法的2-hydrazino-3-nitroimidazo (1 a)吡啶3:包含5毫升乙醇的瓶,1化合物2的eq(1更易)添加和水化酰肼(20情商,20更易)是一滴一滴地补充道。混合搅拌频率为60°C - 70°C,然后进行TLC 30分钟。沉淀过滤,水洗2毫升乙醇的乙醇和再结晶,收益率报78% 2-hydrazino-3-nitroimidazo (1 a)吡啶。黄色粉末,m。p = 198°C -200°C。1 h核磁共振(300 MHz, CDCl3)δ9.42 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),8.23 (1 h, NH), 7.65 (dd, J = 11.7, 4.4赫兹,1 h,哈哈),7.52 (d J = 8.8赫兹,1 h,哈哈),7.13 (t, J = 6.5赫兹,1 h,哈哈),4.25 (2 h, NH2)。13 c核磁共振(75 MHz, CDCl3)δ133.48,128.62,117.29,115.44,114.39。,8经(ESI):钙为C₇H_5克ydF4y2BaClN₂O₂[M + H) + = 194.0832 = 194.0834。

一般程序的合成1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3-phenylhydrazone衍生品5一个r:化合物3(1情商,1更易)和芳香醛4(1情商,1更易)溶解在5毫升的甲醇。然后两滴醋酸被添加到混合介质。反应混合液回流在30分钟到1 h。冷却到室温后,沉淀过滤,干燥,然后再结晶纯化的乙醇给化合物5一个r收益率49至95%。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3-phenylhydrazone 5:黄色粉末,国会议员= 258 - 260°C;收益率= 80%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.25 (1 h, NH), 9.34 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),8.67 (1 h, CH = N), 7.89 - -7.65 (m, 4 h, HAr), 7.56 - -7.41 (m, 3 h, HAr), 7.29 (td, J = 7.0, 1.2赫兹,1 h,哈哈)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.57,148.37,146.75,134.85,134.55,130.40,129.34,129.03,127.47,116.01,115.37。,8经(ESI) Calc. C14H12N5O2 [M + H) + = 282.1881 = 282.1883。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (4-methoxyphenyl)腙5 b:黄色粉末,m。p = 251 - 253°C,收益率= 89%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.12 (1 h, NH), 9.32 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),8.58 (1 h, CH = N), 7.87 - -7.74 (m, 1 h, HAr), 7.67 (d J = 8.8 Hz 3 h,哈哈),7.27 (td, J = 7.0, 1.0赫兹,1 h,哈哈),7.03 (d J = 8.8赫兹,2 h,哈哈),3.82 (3 h,甲基)。¹³C核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ161.15,150.60,148.39,146.90,134.59,129.11,129.04,127.37,117.59,115.83,115.22,114.83,55.79。,8经(ESI) C₁₅H₁₄N_5克ydF4y2BaO₃[M + H) + = 312.2571 = 312.2573。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (4-fluorophenyl)腙5 c:黄色粉末,m。p = 260 - 262°C,收益率= 88%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.27 (1 h, NH), 9.42 - -9.30 (m, 1 h, HAr), 8.66 (1 h, CH = N), 7.85 - -7.76 (m, 3 h, HAr), 7.70 (d J = 8.8赫兹,1 h,哈哈),7.37 - -7.25 (m, 3 h, HAr)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.56,147.18,146.73,134.54,131.49,131.45,129.65,129.53,129.03,116.58,116.29,116.00,115.39。,8经(ESI) Calc. C₁₄H₁₁FN_5克ydF4y2BaO₂[M + H) + = 300.1752 = 300.1756。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (2-methylphenyl)腙5 d:黄色粉末,m。p = 234 - 236°C,收益率= 94%。1 h核磁共振(300 MHz, CDCl3)δ10.53 (1 h, NH), 9.41 (dt, J = 6.8, 1.1赫兹,1 h,哈哈),8.44 (1 h, CH = N), 8.11 (dd, J = 7.6, 1.5赫兹,1 h,哈哈),7.69 - -7.63 (m, 2 h, HAr), 7.33 - -7.27 (m, 1 h, HAr), 7.25 - -7.10 (m, 3 h, HAr), 2.51 (3 h, CH3)。13 c核磁共振(75 MHz, CDCl3)δ150.47,147.11,146.24,137.09,133.69,131.41,130.78,130.37,128.52,127.09,126.31,116.32,114.74,19.45。,8经(ESI) Calc. C₁₅H₁₄N5O₂[M + H) + = 296.1072 = 296.1074。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - 5 (4-methylphenyl)腙e:黄色粉末,国会议员= n。d (> 266°C),收益率= 71%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.20 (1 h, NH), 9.34 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),8.63(年代,1 h, N = CH), 7.82 (dd, J = 8.5, 7.1, 1.3赫兹,1 h,哈哈),7.67 (dd, J = 18.0, 8.4赫兹,3 h,哈哈),7.28 (dd, J = 9.8, 4.3赫兹,3 h,哈哈),2.36 (3 h, CH3)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.61,148.47,146.82,140.26,134.59,132.15,129.96,129.06,127.49,115.97,115.32,21.54。,8经(ESI) Calc. C15H13N5O2Na [M + Na) + = 318.1835 = 318.1837。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (4-chlorophenyl)腙5 f:黄色粉末,m。p = 264 - 266°C,收益率= 90%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.31 (1 h, NH), 9.34 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),8.65 (1 h, CH = N), 7.87 - -7.65 (m, 4 h, HAr), 7.54 (d J = 8.5赫兹,2 h,哈哈),7.29 (td, J = 7.0, 1.2赫兹,1 h,哈哈)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.45,146.87,146.65,134.75,134.51,133.80,129.44,129.02,116.04,115.44。,8经(ESI) Calc. C₁₄H₁₀ClN_5克ydF4y2BaO₂Na [M + Na) + = 338.0381 = 338.0384。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (2-hydroxylphenyl)腙5 g:黄色粉末,国会议员= n。d (> 266°C),收益率= 95%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.55 (1 h,哦),11.29 (1 h, NH), 9.33 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),8.85 (1 h, CH = N), 7.81 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.2赫兹,1 h,哈哈),7.68 (d J = 8.8赫兹,1 h,哈哈),7.47 (dd, J = 8.0, 1.6赫兹,1 h,哈哈),7.36 - 7.23 (m, 2 h, HAr), 6.92 (dd, J = 10.3, 4.5赫兹,2 h,哈哈)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ157.80,150.02,148.89,146.51,134.48,131.62,130.05,128.99,119.82,119.24,116.92,116.01,115.47。,8经(ESI) Calc. C₁₄H₁₁N_5克ydF4y2BaO₃Na [M + Na) + = 320.0538 = 320.0543。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (3-cyanophenyl)腙5 h:黄色粉末,国会议员= n。d (> 266°C),收益率= 91%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.44 (1 h, HAr), 9.33 (d J = 6.7赫兹,1 h,哈哈),8.68 (1 h, CH = N), 8.09 (1 h, HAr), 8.05 (d J = 8.0赫兹,1 h,哈哈),7.84 (dd, J = 2.0, 7.6赫兹,2 h,哈哈),7.69 (dd, J = 15.1, 7.9赫兹,2 h,哈哈),7.30 (t, J = 6.9赫兹,1 h,哈哈)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.36,146.52,145.74,136.22,134.50,133.45,131.52,130.70,129.02,116.12,115.58,112.52。,8经(ESI) Calc. C₁₅H₁₀N₆O₂Na [M + Na) + = 329.0487 = 329.0489。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - 5 (3-bromophenyl)腙我:黄色粉末,m。p = 260 - 262°C,收益率= 65%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.37 (1 h, NH), 9.34 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),8.63 (1 h, CH = N), 7.93 (t, J = 1.6赫兹,1 h,哈哈),7.88 - 7.79 (m, 1 h, HAr), 7.71 (dd, J = 8.2, 7.2赫兹,2 h,哈哈),7.63 (ddd, J = 7.9, 1.9, 0.9赫兹,1 h,哈哈),7.44 (t, J = 7.8赫兹,1 h,哈哈),7.31 (td, J = 6.9, 1.3赫兹,1 h,哈哈)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.43,146.60,146.36,137.33,134.54,132.85,131.58,129.18,129.03,126.77,122.68,116.09,115.53。,8经(ESI) Calc. C₁₄H₁₁BrN_5克ydF4y2BaO₂[M + H) + = 361.0991 = 361.0995。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - 5 (2-nitrophenyl)腙珍:黄色粉末,m。p = 260 - 262°C,收益率= 73%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.71 (1 h, NH), 9.37 - -9.31 (m, 1 h, HAr), 9.09 (1 h, CH = N), 8.17 (dd, J = 7.9, 1.2赫兹,1 h,哈哈),8.07 (dd, J = 8.2, 1.1赫兹,1 h,哈哈),7.82 (ddd, J = 8.4, 6.9, 2.7赫兹,2 h,哈哈),7.74 - -7.62 (m, 2 h, HAr), 7.31 (td, J = 7.0, 1.3赫兹,1 h,哈哈)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.27,148.63,146.35,142.68,134.35,134.07,130.88,129.18,128.98,128.19,125.08,116.15,115.60。,8经(ESI) Calc. C₁₄H₁₁N₆O₄[M + H) + = 327.0664 = 327.0668。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3-furanylhydrazone 5 k:黄色粉末,m。p = 258 - 260°C,收益率= 49%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6)δ11.29 (1 h, NH), 9.33 (d J = 6.7赫兹,1 h,哈哈),8.58 (1 h, CH = N), 7.82 (dd, J = 17.5, 9.5赫兹,2 h,哈哈),7.67 (d J = 8.7赫兹,1 h,哈哈),7.28 (t, J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),6.89 (d J = 3.2赫兹,1 h,哈哈),6.65 (d J = 1.2赫兹,1 h,哈哈)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.45,150.07,146.69,145.59,138.01,134.53,129.02,117.65,115.97,115.34,113.61,112.75。,8经(ESI) Calc. C₁₂H₁₀N_5克ydF4y2BaO₃[M + H) + = 272.0921 = 272.0926

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (4-dimethylaminophenyl)腙5 l:橙色粉末,国会议员= n。d (> 266°C),收益率= 68%。1 h核磁共振(500 MHz, DMSO-d6)δ10.98 (1 h, NH), 9.40 - 9.26 (m, 1 h, HAr), 8.48 (1 h, CH = N), 7.80 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.3赫兹,1 h,哈哈),7.66 (d J = 8.8赫兹,1 h,哈哈),7.56 (d J = 8.9赫兹,2 h,哈哈),7.25 (td, J = 7.0, 1.2赫兹,1 h,哈哈),6.78 (d J = 8.9赫兹,2 h,哈哈),2.99 (s, 6 h, N (CH3) 2)。13 c核磁共振(126 MHz, DMSO-d6)δ151.48,150.09,149.03,146.64,134.17,128.58,128.46,121.54,115.29,114.52,111.80,75。,8经(ESI) Calc. C₁₆H₁₆N₆O₂Na [M + Na) + = 347.1556 = 347.1559

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (3-nitrophenyl)腙5 m:黄色粉末,国会议员= n。d (> 266°C),收益率= 91%。1 h核磁共振(500 MHz, DMSO-d6)δ11.45 (1 h, NH), 9.34 (dt, J = 6.8, 1.1赫兹,1 h,哈哈),8.78 (1 h, CH = N), 8.55 - -8.51 (m, 1 h, HAr), 8.26 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0赫兹,1 h,哈哈),8.14 - -8.09 (m, 1 h, HAr), 7.85 - -7.81 (m, 1 h, HAr), 7.79 - -7.74 (m, 2 h, HAr), 7.31 (td, J = 6.9, 1.3赫兹,1 h,哈哈)。13 c核磁共振(126 MHz, DMSO-d6)δ149.82,148.25,146.02,145.20,136.20,133.99,133.31,130.52,128.50,123.99,120.44,115.69,115.12。,8经(ESI) Calc. C₁₄H₁₁N₆O₄[M + H) + = 327.0562 = 327.0567。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)腙5 n:橙色粉末,国会议员= n。d (> 266°C),收益率= 79%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO - d6)δ11.07 (1 h, NH), 9.59 (1 h,哦),9.34 (d J = 6.7赫兹,1 h,哈哈),8.53 (1 h, CH = N), 7.81 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.2赫兹,1 h,哈哈),7.67 (d J = 8.8赫兹,1 h,哈哈),7.28 (ddd, J = 13.9, 6.4, 1.4赫兹,3 h,哈哈),7.11 (dd, J = 8.2, 1.8赫兹,1 h,哈哈),6.87 (d J = 8.1赫兹,1 h,哈哈),3.86 (3 h,甲基)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.57,149.50,149.25,148.52,146.97,134.66,129.08,126.17,122.59,117.55,116.02,115.87,115.18,109.62,56.11。,8经(ESI) Calc. C15H14N5O4 [M + H) + = 328.1522 = 328.1525。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (2, 4-dichlorophenyl)腙5 o:黄色粉末,国会议员= n。d (> 266°C),收益率= 66%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO - d6)δ11.70 (1 h, NH), 9.34 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),9.06 (1 h, CH = N), 8.06 (d J = 8.6赫兹,1 h,哈哈),7.89 - -7.65 (m, 4 h, HAr), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.0赫兹,1 h,哈哈),7.31 (td, J = 7.0, 1.2赫兹,1 h,哈哈)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.28,146.42,142.83,135.19,134.39,134.15,131.54,129.86,128.99,128.44,116.12,115.56。,8经(ESI) Calc. C14H10Cl2N5O2 [M + H) + = 351.1725 = 351.1727。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3-pyridin-4-ylhydrazone 5 p:黄色粉末,国会议员= n。d (> 266°C),收益率= 81%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO - d6)δ11.52 (1 h, NH), 9.35 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),8.67 (s, 3 h,哈尔,CH = N), 7.88 - 7.78 (m, 1 h, HAr), 7.74 (d J = 8.7赫兹,1 h,哈哈),7.66 (d J = 5.9赫兹,2 h,哈哈),7.33 (td, J = 6.9, 1.3赫兹,1 h,哈哈)。13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ150.66,150.23,146.41,145.51,141.99,134.48,129.02,121.30,117.89,116.22,115.70。,8经(ESI) Calc. C13H11N6O2 [M + H) + = 283.0745 = 283.0747。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - 5 (4-hydroxylphenyl)腙问:橙色粉末,国会议员= n。d (> 266°C),收益率= 90%,1 h核磁共振(500 MHz, DMSO-d6)δ11.07 (1 h, NH), 9.93 (1 h,哦),9.42 - 9.26 (m, 1 h, HAr), 8.54 (1 h, CH = N), 7.80 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.3赫兹,1 h,哈哈),7.67 (d J = 8.8赫兹,1 h,哈哈),7.60 - -7.56 (m, 2 h, HAr), 7.27 (td, J = 7.0, 1.2赫兹,1 h,哈哈),6.88 - -6.83 (m, 2 h, HAr)。13 c核磁共振(126 MHz, DMSO-d6)δ159.37,150.16,148.40,146.49,134.11,128.81,128.56,125.33,115.74,115.37,114.65。,8经(ESI) Calc. C14H12N5O3 [M + H) + = 298.0733 = 298.0736。

1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3 - (2, 4-dimethoxyphenyl)腙5 r:橙色粉末,m。p = 262 - 264°C,收益率= 76%。1 h核磁共振(300 MHz, DMSO-d6) 11.23 (1 h, NH), 9.33 (d J = 6.8赫兹,1 h,哈哈),8.85 (1 h, CH = N), 7.93 - -7.78 (m, 2 h, HAr), 7.66 (d J = 8.8赫兹,1 h,哈哈),7.26 (td, J = 7.0, 1.2赫兹,1 h,哈哈),6.74 - -6.59 (m, 2 h, HAr), 3.87 (3 h,甲基),3.83 (3 h,甲基);13 c核磁共振(75 MHz, DMSO-d6)δ162.86,159.62,150.61,146.90,144.11,134.52,129.04,127.25,117.45,115.83,115.10,106.89,98.75,56.28,55.93。,8经(ESI) Calc. C16H16N5O [M + H) + = 342.2956 = 342.2960

生物学的材料和方法

在抗真菌活性进行了评价寄生虫学和真菌学中心的实验室诊断和研究艾滋病和其他传染病在科特迪瓦(CeDReS)。的真菌航母是白色念珠菌的Fluconazole-resistant应变。这个白念珠菌临床菌株n 396°来自CeDReS集合。应变是生长在Sabouraud葡萄糖琼脂(Sabouraud 4%葡萄糖琼脂,丙烯酰胺)。合成的产品是由十八(18)1 - (3-nitroimidazo [1, 2 -] pyridinyl) 3-arylhydrazone(5一个r)衍生品。使用的溶剂溶解化学产品二甲亚砜(DMSO)和蒸馏水。

anticandidosic活动是由测量化合物的最低抑制浓度(MIC)。用于测试的应变是白念珠菌菌株n 396°,从CeDReS集合,也就是对氟康唑耐药。采用的方法被用来评估不同提取物的麦克风。该方法包括将念珠菌剂接触越来越稀释的微型板块的杀真菌剂96 -威尔斯(12行8井)。LD乐动体育官网紫变色的观察检测评估的抑制真菌增长。这个紫色的颜色是由于活细胞的线粒体脱氢酶活性。麦克风是由最低浓度不会导致一个颜色变化的氯甲基噻唑基四唑(MTT)。假丝酵母的文化准备在琼脂Sabouraud葡萄糖(葡萄糖琼脂Sabouraud 4%,丙烯酰胺)在培养皿中,并在30°C 48小时孵化。一到三个殖民地被播种在50毫升无菌脑心汤(BHB),然后在室温下搅拌过夜。第二天,10毫升的肉汤被转移到一个新的BHB和离开风潮下6小时(时间需要实现指数级增长的假丝酵母)。时的测试,5毫升约6 h老BHB添加到50毫升无菌BHB获得一个包含大约105个细胞的培养液/毫升(由子宫积血细胞细胞密度检查)。执行的测试是在96年微型板块。

同时,股票解决方案不同提取物的准备与DMSO浓度的1毫克/毫升。然后进行了稀释与大豆胰蛋白胨肉汤(TBS)包含酵母获得解决方案集中到100µg /毫升(一个卷的提取和9卷BHB包含酵母)。100µL稀释沉积在第一列的井。然后50µL BHB汤含有酵母在以下井(井2 - 10),和50µL第一个解决方案是用来获得稀释范围从100到0.2µg /毫升。填充板在30°C 48小时孵化。启示的微型板块因此准备,40µL MTT氯准备在DMSO溶液的浓度为2.5毫克/毫升分布井和孵化的另一个在室温下30分钟。MTT的解决方案是黄色的。井含细胞仍积极把紫色的线粒体脱氢酶活性。阅读是用肉眼来完成的。麦克风被定义为最低浓度MTT观察颜色的变化。所有样本被复制和重复测试和改进的两倍。

结果与讨论

化学

评估多获得的化合物合成的步骤。至于结构的设计,选择了一个苯腙模式固定在位置2的咪唑并吡啶(1 a)。先前发表的工作集中在迈克尔受体固定在位置317]。本系列的化合物,位置3硝基被替换下场,一个活动定期调制器anti-infectious中发现的化合物。除了这两个职位,咪唑并[1,a]吡啶环并不是取代。专注于替代苯基环的结构变化。参考化合物未被取代的环,首次合成,紧随其后的是不同的取代基衍生品与不同:电子基组(EDG),卤素和吸电子集团(EWG)(图1)。

化合物5的合成一个r在三个步骤进行从中间2-chloroimidazo (1 a)吡啶1。这中间1得到的两个步骤根据布拉德等描述的方法[18]。的合成1 - (3 - nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3-phenylhydrazone衍生品(5一个r)是由冷凝2-hydrazino-3 - nitroimidazo (1 a)吡啶3与4一个r芳香醛(图2)。

这些新的化合物5使用所描述的方法得到了一个r Cledualdo et al。19]。它由加热的混合化合物3和芳香醛4一个r的两滴乙酸甲醇回流下一小时。沉淀形成,由热过滤分离,然后用甲醇洗。化合物5一个r再结晶分离和纯化的乙醇。化合物3的合成,是亲核取代反应2-chloro-3 - nitroimidazo [1, a]吡啶2和水合肼作品由Mostafa et al。20.)和Wafaa et al。[21]。2 - Chloro-3-nitro咪唑并[1,a]吡啶2与水合肼反应在乙醇回流下10分钟。通过这样做,收益率为20%的产品是孤立的。的低效率获得带领我们进行优化测试通过改变温度。结果表明,最佳产量得到温度60到70°C。在这些温度,产品成立后二十(20)分钟,淡黄色的固体与更好的收益率为78%。乙醇的沸点时,我们观察到产品退化。2-Chloro-3-nitro咪唑并[1,a]吡啶2得到的硝化化合物1的位置3在硫酸硝酸在室温下的存在。分析1 h核磁共振化合物3的光谱(见支持信息)显示的存在的质子峰对应于不同的氮。我们注意到两个新的单线态的存在,一个4.25 ppm整合两个质子相应氨基质子和其他8.23 ppm集成一个质子质子NH对应。的核磁共振光谱的化合物5一个r(见支持信息)获得显示,除了新山峰的存在芳香,单线态的消失在4.25 ppm相应氨基的质子群化合物3和外观的单线态区8.4到9 ppm亚胺的特征函数的质子(N = CH)。我们还要注意一个强大deshielding 8.23 ppm的NH质子11 ppm。这个deshielding可能解释这个质子是共轭双键的亚胺功能。

生物学

合成化合物5 l进行评估与白念珠菌的抗真菌活性。这些化合物的最低抑制浓度(麦克风)(表1)。

表1:抗真菌活性的化合物5 l

分析的结果对验证设计作为潜在的抗真菌提供了洞察力。事实上,七(7)12(12)评估化合物具有抗真菌活性。然而,苯基环上的官能团强烈影响抗真菌活性。没有取代基(化合物5)苯基环允许一个活动上的麦克风22.4µM。替换位置2甲基苯基环(化合物5 d)允许一个强大的活动,增加,减少的麦克风4µM的顺序。甲基取代的羟基类型导致的另一个EDG活动(复合的丧失5克)。这个活动恢复当取代基甲氧基组(化合物5 b)。当取代基卤化物,活动也多种多样。麦克风似乎会增加电负性的化合物,最活跃的是溴化衍生品(复合5我)的麦克风8.61µM氟化导数是不活跃的(复合5度)。最后,EWG的,似乎只有cyano-function化合物(化合物5 h)是一种主动的麦克风接近化合物5。硝基函数的重复和引入酯基集团并没有导致增加活动,而是一种损失(化合物5 j, 5 l)。与furan-like取代苯基环杂环化合物5 k)没有改善抗真菌活性。

结论

这项工作的发展导致十八(18)1 - (3-nitroimidazo [1, a] pyridinyl) 3-arylhydrazone。所有这些化合物以1 h和13 c核磁共振光谱学,8经质谱分析。十二(12)的抗真菌活性研究白念珠菌菌株对氟康唑耐药。结果表明,抗真菌活性的浓度不同而不同取代基苯基环连接或固定。弱电子基或吸电子的化合物是最有效的。因此,甲基化(化合物5 d)和溴化(化合物5)衍生品与白念珠菌最活跃,开放的方法定量结构活性关系(构象)研究的新视角。

作者的贡献

K.F.进行合成。南卡罗莱纳州和D。年代参与项目的设计和方向。K。和M。Oconceptualized the biological study and methodology. C.T.E, S.C., and KFA wrote the paper. C.S, A.A, D.S, supervised the project. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

的利益冲突

作者声明没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢艾滋病诊断和研究中心,另一个传染病在科特迪瓦(CeDReS)抗真菌进行了测试。我们要感谢实验室(Laboratoire de Methodologie等综合de的原汁)的魁北克大学蒙特利尔(加拿大)和儒勒·凡尔纳的实验室LG2A Picardic大学(法国)为我们提供化学试剂和材料为他们的帮助核磁共振分析。

支持信息:完整的实验细节合成方法以及相关的副本核磁共振光谱可以通过本文的“辅助信息”部分的网页。

引用

1. 金正日J, Sudbery P。白色念珠菌,一个主要的人类真菌病原体。微生物学杂志》上。49 2011;(2):171 - 7。

   (谷歌学术搜索](交叉参考]

2. Mayer FL,威尔逊D, Hube B。白色念珠菌致病性机制。毒性4:119 - 128。

   (谷歌学术搜索][交叉参考)。

3. 科,Yavo W, Kassi颗,Djohan诉出版社目的:和在阿比让酵母菌病的因素(科特迪瓦)。《de mycologie医学研究院。2014年6月1;24 (2):93 - 9。

   (谷歌学术搜索][交叉参考]

4. Nittayananta W。在抗真菌治疗口腔真菌在艾滋病毒:挑战。口腔疾病。2016;22:107-13。(谷歌学术搜索]

   (交叉参考)

5. Campoy年代,Adrio杰。抗真菌。生化药理学。2017;133:86 - 96。

   (谷歌学术搜索][交叉参考]

6. Kneale这样M,巴塞洛缪JS,戴维斯E et al . .全球获得抗真菌治疗和它的可变成本。抗菌化疗杂志》。2016;71 (12):3599 - 606。(谷歌学术搜索]

   (交叉参考]

7. Perlin DS。目前的观点echinocandin类药物。未来的微生物。2011;6 (4):441 - 57。

   (谷歌学术搜索][交叉参考]

8. 费舍尔MC,霍金斯新泽西州,Sanglard D出版社。全球抗真菌耐药性的出现药物挑战人类健康和食品安全。科学。2018;360 (6390):739 - 42。

   (谷歌学术搜索](交叉参考]

9. Sanglard D, FC几率。抗念珠菌物种抗真菌药物:分子机制和临床后果。《柳叶刀传染病。2002;2 (2):73 - 85。

   (谷歌学术搜索][交叉参考]

10. 西尔斯D,施瓦茨BS。假丝酵母耳:一个新兴的病原体耐多药。国际传染病杂志。2017;63:95-8。

    (谷歌学术搜索][交叉参考]

11. Coulibaly, S。,N’guessan, J.-P.D.U., et. al. (2021) New Biological Targets in Fungi and Novel Molecule under Development: A Review.化学。科学。Int。J。,30.(6)10-21。
12. 张戴佐,陈YF, M,出版社。合成和抗真菌活性的1、2、3-triazole苯腙衍生物。有机化学和生物分子。2015;13 (2):477 - 86。(谷歌学术搜索]

    (交叉参考]

13. Ayati, Falahati M, Irannejad H, Emami年代。合成、体外抗真菌评估和在网上研究3-azolyl-4-chromanone苯腙。DARU制药科学杂志。2012;20 (1):1 - 7。

    (谷歌学术搜索][交叉参考]

14. N 'Guessan, D.U.J.-P。、Kablan L.A.C.Kacou,。,Bories, C., Coulibaly, S., Sissouma, D., Loiseau, P.M., and Ouattara, M. (2021) Synthesis and Biological Profiles of Some Benzimidazolyl-chalcones as Anti-leishmanial and Trypanocidal Agents.化学。科学。Int。J。,30.(10月),47-56。
15. Sissouma D,瓦塔拉M,通力兆瓦,Menan他Adjou,瓦塔拉L。合成和体外杀线虫的活性的新化合物vectorised imidazopyridine。研究论文。非洲j .药房和药理学。2011年11月15日,5 (18):2086 - 93。

    (谷歌学术搜索][交叉参考]

16. 杨广州,朱镕基JK,阴XD等。设计、合成和抗真菌的评价小说喹啉衍生物灵感来自天然奎宁生物碱。农业与食品化学杂志》上。2019;67(41):11340 - 53年。

    (谷歌学术搜索][交叉参考]

17. 瓦塔拉M, Sissouma D,通力MW出版社。组成一个结构imidazopyridinyl-arylpropenone,新代理anti-infectieux potentiels。政府建筑渲染Chimie。2016; 19 (7): 850 - 6。

    (谷歌学术搜索][交叉参考]

18. 麦克斯韦BD Boye OG,太K。14 c, 13 c和15 n合成MON 37500,小麦磺酰脲类除草剂。标记化合物和放射性药物杂志》上:国际同位素协会的官方杂志。2005;48 (6):397 - 406。

    (谷歌学术搜索][交叉参考]

19. De Oliveira CS里拉BF,多斯桑托斯Falcao-Silva VF出版社。合成、分子特性预测,anti-staphylococcal N-acylhydrazones和新活动1,3,则对衍生品。分子。2012;17 (5):5095 - 107。

    (谷歌学术搜索][交叉参考]

20. 伊斯梅尔MM,打倒M,哈桑毫米。化学quinolinones代替。第六部分。合成和亲核的反应4-chloro-8-methylquinolin-2 (1 H)——及其thione模拟。分子。2000;5 (12):1224 - 39。

    (谷歌学术搜索][交叉参考]

21. Wafaa母羊,德尔,S.M.I.,Nasr H.M.E.和一个。,M.N. (2015) Synthesis and antibreast癌症活动的新3-methy-1 5-diphenyl吡唑衍生品。j。科学。,11(9),1 - 10。