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，卷:15(2)

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含西德酮类席夫碱类抗菌药物的合成与表征

*通信:

帕特尔KC南古吉拉特大学化学系，苏拉特，古吉拉特邦，印度电话:+ 91 - 8141668910;电子邮件: (电子邮件保护)

摘要

采用常规方法合成了3-(3-硝基苯)辛尼酮曼尼希碱的席夫碱衍生物系列，并对其对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、脓毒葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和克拉维曲霉的抑菌活性进行了评价。大多数化合物表现出中等到很好的生物活性。化合物6a-j的结构通过C、H、N分析、FT-IR、1H NMR、13C等方法进行了鉴定核磁共振质谱分析。

关键字

席夫碱;曼尼希碱;Sydnone;抗菌;抗真菌

简介

药物化学主要涉及对药物作用机制的理解和解释。它解释了可用于预防、治疗或治愈人类和动物疾病的化合物的设计和生产。药物化学包括对已有药物、其生物特性和结构-活性关系的研究。中离子化合物是五元杂环共轭甜菜碱。目前最常用的“中离子型”结构是贝克和奥利斯提出的雪酮结构[1，2］．辛酮环带有部分正电荷，与共价键附在氧上的相应负电荷相平衡[3.］．由于其独特的结构，悉尼酮同时具有共轭性和极性，这使得它对电场和磁场都很敏感。许多辛尼化合物已被发现具有药理和生物活性，即抗菌[4]、抗肿瘤[5，6克ydF4y2Ba]、抗真菌药[7]、抗疟药[8]，消炎[9]、止痛、驱虫[10]，抗氧化剂[11］．他们对冠状动脉扩张试验、胶原诱导的血小板聚集抑制、局部美容、蚂蚁扭动、抗惊厥、肌肉放松和适度的有氧活动也有显著反应。在辛酮环的第4位上的氢原子可以与许多亲电试剂发生取代，如溴化、硝化、酰基化和磺化。似乎可以用释放电子的基团取代第4位，例如通过曼尼希反应取代亚甲基[12-14］．

以双键结合的含碳、含氮化合物，主要包括醛或酮类成分与脂肪族或芳香族胺、氨、肼、n -苯基肼、盐酸羟胺、缩氨基脲、硫氨基脲及其取代衍生物反应的产物[15］．这些化合物被称为希夫碱，以纪念希夫，他首先发现了这些化合物[16，17］．它们是制备氮唑丁酮、噻唑烷酮、甲酮、丙烯乙酰胺和许多其他衍生物的著名中间体。希夫碱已被发现具有药理活性，即抗菌[18]、抗真菌药物、抗爱滋病病毒药物[19]，抗病毒药[20.]，抗癌[21]、抗惊厥药[22]， tuberlostatic [23]，消炎[24]和抗氧化剂[25]和DNA相互作用[26］．

材料与方法

实验

所有使用的化学品都是分析级的，溶剂在使用前都经过蒸馏。所有报告的熔点都是未经校正的，并使用电热熔点仪记录。合成化合物的结构通过元素分析(C, H, N)得到确认，这是在G.N.F.C.(古吉拉特邦纳尔玛达谷化肥有限公司，Bharuch)的Thermo Scientific FLASH 2000上进行的。用Perkin Elmer FT-IR分光光度计在4000 cm范围内记录红外光谱^－1到400厘米^－1样品嵌在KBr磁盘中。化合物的质子核磁共振(1H NMR)波谱用Bruker Advance II 400 Hz记录核磁共振而碳(¹³C)核磁共振化合物的光谱用Bruker Avance II 400记录核磁共振采用DMSO-d光谱仪_6克ydF4y2Ba作为溶剂，四甲基硅烷(TMS)作为昌迪加尔精密分析仪器设施(SAIF)的内部参考。薄层色谱法使用铝衬底硅胶板(Merck 60 F524)进行分析，并在短波紫外线(UV)光下检查。

化合物的合成程序(6a-j)

(3-硝基苯)甘氨酸的合成(2)

这一步是缩合，包括用等摩尔当量的10% NaOH中和氯乙酸(0.94 g, 0.01 mol)的水溶液，并将该溶液加入3-硝基苯胺(1.38 g, 0.01 mol)的水溶液中，持续4小时。将反应混合物加热10小时，然后在高温下过滤清液以去除任何分解产物，并冷藏过夜。所得晶体再次过滤得到化合物2。收率87%，每分钟145-147ºC。红外(KBr):v(cm^－1): 3465 (OH str. of acid)， 1773 (>C=O of acid)， 1601, 1507 (C=C of aromatic)， 1514 (asym.)， 1323 (sym.) (-NO₂）;¹H核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 4.07 (s, 2H，-CH₂-), 6.34 (s, 1 h, nh -), 7.25 (d, 1 h, Ar-H), 7.37 (t, 1 h, Ar-H), 7.59 (d, 1 h, Ar-H), 7.66 (s, 1 h, Ar-H), 13.12 (s, 1 h,羧基);¹³C核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Ba: δ (ppm): 45.91 (-CH₂-), 106.45 (Ar-C), 112.29 (Ar-C), 119.57 (Ar-C), 130.38 (Ar-C), 148.54 (Ar-C碳氮),148.72 (Ar-C碳氮),171.98 (> C = O(酸)。

N-(3-硝基苯)-N-亚硝基甘氨酸的合成(3)

在40毫升水中加入2 (1.96 g, 0.01 mol)的冰冷溶液，在5毫升水中一滴一滴搅拌加入亚硝酸钠(0.69 g, 0.01 mol)。再搅拌2小时后，将溶液静置过夜，用巴克纳漏斗过滤反应混合物，在滤液中加入浓盐酸沉淀亚硝基化合物。得到淡黄色的针叶作为产品，产率87%，mp154°C至157°C。红外(KBr):v(cm^－1): 3461(酸的O- h)， 1774 (>C=酸的O)， 1616, 1513 (C=芳香族的C)， 1597 (N=O str.)， 1524 (asym.)， 1335 (sym.) (-NO₂）;¹H核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 4.05 (s, 2H，-CH₂-), 6.85 (d, 1 h, Ar-H), 7.39 (t, 1 h, Ar-H), 7.55 (d, 1 h, Ar-H), 7.62 (s, 1 h, Ar-H), 13.08 (s, 1 h,羧基);¹³C核磁共振(DMSO-d6_6克ydF4y2Baδ (ppm): 62.25 (-CH₂-), 113.11 (Ar-C), 122.49 (Ar-C), 129.52 (Ar-C), 130.42 (Ar-C), 143.33 (Ar-C of-C-N -), 148.75 (Ar-C碳氮),173.08 (> C = O(酸)。
合成

3-(3-硝基苯)辛尼酮的合成(4)

将3 (2.835 g, 0.0126 mol)和乙酸酐(15 ml)的混合物在室温下在黑暗中搅拌12小时。慢慢地把溶液倒入充分搅拌的冷水中。用10%碳酸氢钠溶液调整pH值至7.0。所得粗西德尼经水洗、干燥、95%乙醇重结晶后，在147°C-149°C下可得92%的淡黄色针叶。红外(KBr):v(cm^－1): 3108 (C- h of sydone)， 1752 (>C=O of sydone)， 1622, 1517 (C=C of aromatic)， 1518 (asym.)， 1327 (sym.)(对NO .₂）;¹H核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Ba):δ(ppm): 4.05 (1 h, -CH-of sydnone), 7.59 (t, 1 h, Ar-H), 8.19 (d, 1 h, Ar-H), 8.25 (s, 1 h, Ar-H);¹³C核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Ba): δ (ppm): 114.71 (Ar-C)， 123.43 (sydone的C4)， 126.69 (Ar-C)， 132.31 (Ar-C)， 136.55 (Ar-C)， 139.44 (C-N的Ar-C)， 147.93 (C-N的Ar-C)， 169.18 (sydone的C5)。

4-((4-氨基苯基)氨基)甲基)-3-(3-硝基苯)辛尼的合成(5)

将化合物3-(3-硝基苯)辛尼酮(2.07 g, 0.01 mol)、多聚甲醛(0.25 g, 0.00833 mol)和对苯二胺(1.296 g, 0.012 mol)的混合物加入10 ml乙酸和10 ml乙醇中，整个混合物在70℃下加热3小时。将冷却的乙醇蒸馏掉后，加入20 ml水，用碳酸氢钠水溶液中和，得到粗产物。从95%乙醇再结晶得到96%的标题化合物为结晶固体。议员207 - 209°C。红外(KBr):v(cm^－1): 3269 (- nh -)， 2932, 2860， (- ch .₂- Mannich碱)，1749 (>C=O的悉尼酮)，1628,1508 (C=C的芳香)，1525 (asym.)， 1332 (sym.) (-NO₂）;¹H核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 4.29 (s, 2H，-CH₂- Mannich碱)，4.59 (s, 2H，-NH₂), 6.08 (d, 2 h, Ar-H), 6.54 (d, 2 h, Ar-H), 6.76 (s, 1 h, nh -), 7.59 (t, 1 h, Ar-H), 8.22 (d, 2 h, Ar-H), 8.27 (s, 1 h, Ar-H);¹³C核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 49.03 (-CH₂- Mannich碱)、114.72 (Ar-C)、117.11 (Ar-C)、118.53 (Ar-C)、126.71 (Ar-C)、132.33 (Ar-C)、136.48 (Ar-C)、136.83 (C-N的Ar-C)、139.41 (Ar-C)、142.4 (sydnone的C4)、147.91 (C-N的Ar-C)、168.75 (sydnone的C5)。

化合物6a-j的合成

化合物5与各种取代醛等摩尔反应制备了席夫碱衍生物。将每种反应物溶解在最小量的甲醇中，然后混合在一起，然后加入催化量的冰醋酸。溶液回流8小时。然后冷却至室温，倒入冰水中。固体产品从乙醇中过滤、干燥和再结晶

所有的希夫碱衍生物都用相同的方法合成。抗菌活性是已知的表1．

表1:化合物6的抗菌活性_j．

描述

(6a) IR:(KBr)v(cm^－1): 3434 (Ar-OH)， 3272 (- nh -)， 2928,2857 (- ch2 - Mannich碱)，1752 (>C=O的sydone)， 1651 (-C= n的Schiff碱)，1632,1506 (C=C的芳香)，1521 (asym.)， 1339 (sym.) (- no₂) 1239,1049 (C-O-C - och_3.）;¹H核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 3.85 (s, 3H，-OCH3)， 4.28 (s, 2H，-CH₂-曼尼希碱),6.45 (d, 2 h, Ar-H), 6.88 (d, 1 h, Ar-H), 7.32 (d, 1 h, Ar-H), 7.36 (s, 1 h, nh -), 7.38 (s, 1 h, Ar-H), 7.39 (d, 2 h, Ar-H), 7.61 (t, 1 h, Ar-H), 8.22 (d, 2 h, Ar-H), 8.26 (s, 1 h, Ar-H), 8.52 (s, 1 h, ch =席夫碱),9.57 (1 h, -哦);¹³C核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Ba): δ (ppm): 49.14 (-CH₂- nh -)， 56.11 (C of-OCH_3.), 112.15 (Ar-C), 114.74 (Ar-C), 114.82 (Ar-C), 117.05 (Ar-C), 122.92 (Ar-C), 123.18 (Ar-C), 126.74 (Ar-C), 130.89 (Ar-C), 132.23 (Ar-C), 136.51 (Ar-C), 139.44 (Ar-C of-C-N), 140.41 (Ar-C of-C-N), 142.41 (C4-sydnone), 147.84 (Ar-C of-C-N), 147.93 (Ar-C of-C-N), 149.33 (Ar-C of-C-O), 151.10 (Ar-C of-C-O), 160.07 (C ch = N), 168.78 (C5-sydnone);MS m/z (rel. int。%): 462.4 (m +1)⁺．

(6b) IR:(KBr)v(cm^－1): 3425 (Ar-OH)， 3266 (- nh -)， 2919,2865 (- ch2 - Mannich碱)，1747 (>C=O的sydone)， 1632 (-C= n的Schiff碱)，1621,1509 (C=C的芳香族)，1525 (asym.)， 1345 (sym.) (- no₂) 1252, 1060 (C-O-C - och_3.）;¹H核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 3.89 (s, 3H，-OCH_3.)， 4.29 (s, 2H，-CH₂-曼尼希碱),6.44 (d, 2 h, Ar-H), 6.89 (t, 1 h, Ar-H), 7.04 (d, 1 h, Ar-H), 7.34 (d, 1 h, Ar-H), 7.36 (s, 1 h, nh -), 7.38 (d, 2 h, Ar-H), 7.58 (t, 1 h, Ar-H), 8.24 (d, 2 h, Ar-H), 8.28 (s, 1 h, Ar-H), 8.86 (s, 1 h, ch =席夫碱),13.79 (1 h, -哦);¹³C核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Ba): δ (ppm): 49.10 (-CH₂- nh -)， 56.11 (C of-OCH_3.), 114.72 (Ar-C), 114.83 (Ar-C), 115.04 (Ar-C), 116.62 (Ar-C), 119.51 (Ar-C), 123.12 (Ar-C), 124.44 (Ar-C), 126.76 (Ar-C), 132.33 (Ar-C), 136.55 (Ar-C), 139.42 (Ar-C), 140.39 (Ar-C of-C-N -), 142.38 (C4-sydnone), 147.79 (Ar-C of-C-N -), 149.03 (Ar-C of-C-O -), 150.09 (Ar-C of-C-O -), 160.05 (C ch = N), 168.77 (C5-sydnone);MS m/z (rel. int。%): 462.4 (m +1)⁺．

(6c) IR:(KBr)v(cm^－1): 3425 (Ar-OH)， 3266 (- nh -)， 2919,2865， (- ch2 - Mannich碱)，1749 (>C=O的sydone)， 1634 (-C= n的Schiff碱)，1621,1509 (C=C的芳香族)，1525 (asym.)， 1345 (sym.) (- no₂）;¹H核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 4.31 (s, 2H，-CH₂-曼尼希碱),6.47 (d, 2 h, Ar-H), 6.91 (d, 1 h, Ar-H), 7.17 (t, 1 h, Ar-H), 7.33 (t, 1 h, Ar-H), 7.35 (s, 1 h, nh -), 7.39 (d, 2 h, Ar-H), 7.59 (t, 1 h, Ar-H), 7.62 (d, 1 h, Ar-H), 8.24 (d, 2 h, Ar-H), 8.29 (s, 1 h, Ar-H), 8.41 (s, 1 h, ch =席夫碱),11.14 (1 h, -哦);¹³C核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Ba): δ (ppm): 48.08 (-CH₂nh -), 114.71 (Ar-C), 114.78 (Ar-C), 117.81 (Ar-C), 120.56 (Ar-C), 121.40 (Ar-C), 123.11 (Ar-C), 126.67 (Ar-C), 132.12 (Ar-C), 132.33 (Ar-C), 132.41 (Ar-C), 136.54 (Ar-C), 139.41 (Ar-C), 140.45 (Ar-C of-C-N -), 142.46 (C4-sydnone), 147.78 (Ar-C of-C-N -), 160.02 (C ch = N), 161.14 (Ar-C of-C-O -), 168.72 (C5-sydnone);MS m/z (rel. int。%): 432.3 (m +1)⁺．

(6d) IR:(KBr)v(cm^－1): 3244 (- nh -)， 2926, 2842， (- ch₂- Mannich碱)，1759 (>C=O的sydone)， 1649 (-C= n的Schiff碱)，1632,1515 (C=C的芳香)，1531 (asym.)， 1352 (sym.) (-NO .₂）;¹H核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 4.33 (s, 2H，-CH₂-曼尼希碱),6.43 (d, 2 h, Ar-H), 7.34 (s, 1 h, nh -), 7.40 (d, 2 h, Ar-H), 7.58 (t, 1 h, Ar-H), 8.17 (d, 2 h, Ar-H), 8.23 (d, 2 h, Ar-H), 8.28 (s, 1 h, Ar-H), 8.35 (d, 2 h, Ar-H), 8.87 (s, 1 h, ch =席夫碱);¹³C核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 49.03 (-CH₂nh -), 114.71 (Ar-C), 114.81 (Ar-C), 117.80 (Ar-C), 123.18 (Ar-C), 124.09 (Ar-C), 126.67 (Ar-C), 127.79 (Ar-C), 132.33 (Ar-C), 136.56 (Ar-C), 139.44 (Ar-C), 140.41 (Ar-C of-C-N -), 142.39 (C4-sydnone), 142.49 (Ar-C), 147.77 (Ar-C of-C-N -), 147.8.8 (Ar-C of-C-N -), 150.22 (Ar-C of-C-N -), 160.01 (C ch = N), 168.67 (C5-sydnone);MS m/z (rel. int。%): 461.2 (m +1)⁺．

(6e) IR:(KBr)v(cm^－1): 3252 (- nh -)， 2916,2856， (- ch₂- Mannich碱)，1755 (>C=O的sydone)， 1649 (-C= n的Schiff碱)，1632,1515 (C=C的芳香)，1531 (asym.)， 1352 (sym.) (-NO .₂1231, 1029(甲氧基的C-O-C);¹H核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Baδ (ppm): 3.83 (s, 3H，-OCH_3.)， 3.85 (s, 3H，-OCH_3.）;4.33 (s, 2H，-CH₂-曼尼希碱),6.43 (d, 2 h, Ar-H), 7.05 (d, 2 h, Ar-H), 7.34 (s, 1 h, nh -), 7.38 (d, 2 h, Ar-H), 7.42 (d, 1 h, Ar-H), 7.55 (s, 1 h, Ar-H), 7.63 (t, 1 h, Ar-H), 8.24 (d, 2 h, Ar-H), 8.26 (s, 2 h, Ar-H), 8.54 (s, 1 h, ch =席夫碱);¹³C核磁共振(DMSO-d_6克ydF4y2Ba): δ (ppm): 49.1 (-CH₂- nh -)， 56.09 (C - of-OCH_3.), 109.18 (Ar-C), 111.77 (Ar-C), 114.66 (Ar-C), 114.80 (Ar-C), 123.11 (Ar-C), 125.19 (Ar-C), 126.71 (Ar-C), 130.61 (Ar-C), 132.33 (Ar-C), 136.48 (Ar-C), 139.45 (Ar-C), 140.37 (Ar-C of-C-N -), 142.41 (C4-sydnone), 147.78 (Ar-C of-C-N -), 147.87 (Ar-C of-C-N -), 149.89 (Ar-C of-C-O -), 152.14 (Ar-C of-C-O -), 160.02 (C ch = N), 168.71 (C5-sydnone);MS m/z (rel. int。%): 476.4 (m +1)⁺．

结果与讨论

化学

一伯胺或仲胺与可烯醇化羰基化合物的多组分缩合以合成氨基甲基化产物的反应称为曼尼希反应。希夫碱衍生物的合成(6_j)中显示了悉尼的曼尼希碱计划。1．重点研究了3-(3-硝基苯)雪酮与对苯二胺反应合成曼尼希碱。3-(3-硝基苯)西德酮的合成[4包括三步程序，即氯乙酸缩合，亚硝化和环脱水。化合物(4]与多聚甲醛和对苯二胺反应生成氨基甲基化化合物[5］．在玻璃的存在下，用取代醛进一步缩合。hac -给出所需的希夫碱6_j．

利用元素分析和光谱数据对所合成化合物的结构进行了验证。化合物(4)在3.108 cm处表现出两个特征^－11.752 cm^－1由于C- h和>C=O拉伸的悉尼。¹H-NMR (DMSO d_6克ydF4y2Ba化合物(4)的光谱在δ 7.42 ppm处有明显的单线态峰，在悉尼酮的第4位有活性质子的特征带。化合物(5)中该尖峰的缺失证实了Mannich碱的形成。化合物(5)的红外光谱在3.269 cm处有两个特征波段^－1和2.860厘米^－1由于,₂和Mannich碱的nh。¹HNMR (DMSO-d_6克ydF4y2Ba)化合物(5)的光谱显示δ 4.59 ppm为单线态，这是由于nh的作用₂，在化合物6a-j中由于希夫碱衍生物的形成而消失。化合物6中希夫碱的The-C= n拉伸_j身高在1.665厘米之间^－1到1.595厘米^－1．由于芳香环的取代，出现了一些额外的峰。¹³碳核磁共振谱显示，羰基碳在δ 168.7 ppm，亚甲基碳在δ 49 ppm。

抗菌活性

控制微生物种群是必要的，以防止疾病的传播，感染，分解，污染和腐败造成的。这是我们目前工作的目的之一。对合成的化合物进行了筛选在体外对革兰氏阳性菌株和革兰氏阴性菌株的抑菌活性进行了筛选在体外抗真菌活性。革兰氏阳性菌，即金黄色葡萄球菌，化脓性链球菌革兰氏阴性菌，即大肠杆菌而且铜绿假单胞菌均用于本试验。以庆大霉素、氨苄西林、氯霉素、环丙沙星和诺氟沙星为标准抗菌化合物。体外对病原菌进行抑菌活性筛选;白色念珠菌，和模具一样黑曲霉而且曲霉属真菌clavatus．以抗真菌化合物制霉菌素和灰黄霉素为标准。采用肉汤稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)。

化合物6_f(R = 4-OCH_3.)对革兰氏阳性菌最有效金黄色葡萄球菌化合物6_h(R=2-Cl)对革兰氏阴性菌株即大肠杆菌．化合物6_j对病原菌表现出优异的抑菌活性白念珠菌．其余化合物均表现出中等至良好的活性，部分化合物对所有菌株均无活性。

确认

作者感谢苏拉特南古吉拉特邦大学化学系提供的基础研究设施。作者在此感谢教资会- bsr - sap提供的财政援助。

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