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心脏细胞生物能量学控制的机制和后果

*通信:

阿米莉亚·琼斯医学院的墨尔本大学,Parkville,维多利亚,澳大利亚、电子邮件:amelia.jones@unimelb.edu.au

介绍

心脏细胞使用ATP水解来驱动关键细胞过程负责力量发展和细胞离子体内平衡。当从一个过渡低高工作负载,肌细胞线粒体ATP生产可以匹配的速度数倍的增加ATP的利用率。Ca2 +起着至关重要的作用在调节和维持细胞代谢体内平衡。Ca2 +梯度之间的胞质,胞外空间,和各种区划空间是一家商店的潜力能源由ΔGATP驱动的。这是启动所需的许多信号通路包括调节线粒体能源供应。无机phosphate-mediated心脏能量调节反馈单独是充分的,相较于代谢稳定性理论。假说是基于一个在网上研究中,19个其他可能的机制,仅无机磷酸盐调节线粒体呼吸复杂III是能够提高的模型数据在孤立的线粒体。没有什么共识决定了线粒体ATP生产变化改变心肌细胞的需求相匹配。一个学派认为,代谢物水平不改变足够改变工作负载调节ATP生产,并提出了钙离子的作用[1,2]。

机制和后果

本研究心室肌细胞的细胞模型基于Crampin和史密斯在2006年的工作。它延伸Faber和鲁迪的豚鼠电生理模型通过引入张力发展以及pH值依赖到细胞内的钙离子体内平衡2000年进程。模拟细胞内质子浓度的规定,四酸/碱转运蛋白。豚鼠数据利用验证四酸/碱转运蛋白,符合Faber和鲁迪(模型。通过ion-specific渠道离子通量和转运蛋白定义全细胞的电生理特性模型,和这些离子的浓度是跟踪解决耦合的非线性常微分方程组(常微分方程)。在数值模拟中,各种反馈机制的影响能源供应管理是使用频率变更调查协议上面说提高能源需求(3]。当所有反馈机制,踱步频率的增加导致胞质Ca2 +振幅的增加,导致增加力量的生成和膜电位的下降幅度。这些发现表明机制上游的呼吸链管理脱氢酶流产生最小的影响提高ATP生成为了满足日益增长的需求。相反,只有直接监管的呼吸链中的复杂III(π)有任何影响ATP生成无论衬底的水平,因此在代谢物浓度稳定。

为了保持适当的心脏功能,管理的心脏能源供应应对变化的需求是必要的。尽管已经提出各种建议,这种控制的过程仍然是未知的。我们创建了一个数学模型心脏的心室细胞功能为了评估各种可能的过程在调节心脏的影响能源供应工作。在一个电生理学的框架,模型夫妻metabolite-sensitive模型的能源需求过程的热力学公式:SERCA的;Na + / K + atp酶;和横桥myosin-ATPase模型线粒体氧化磷酸化。发现内在衬底可用性途径(ADP和ATP再合成π)仅能上调线粒体ATP产量来满足增加能源需求。形成鲜明对比,Pi-dependent激活线粒体呼吸复杂三世有助于增加ATP生产。Ca2 +对活动或没有影响线粒体的呼吸率。脱氢酶的激活通量Ca2 +或者π似乎不影响ATP产量增加。然而,它对NADH浓度的影响,这是一个指标的线粒体ATP能力(4,5]。

最大呼吸率的增加是依照我们的模型预测对提高呼吸能力。脱氢酶的激活通量在生理条件下不能增加呼吸率。我们的模型预测,NADH浓度不是线粒体呼吸率的良好指标。对比实验结果的影响工作效率对NADH水平隐式地支持这一观点(6]。NADH浓度降低,增加大鼠心室细胞。19个可能的机制、Pi调节呼吸系统复杂的III是唯一一个能够增加线粒体ATP供应高于基质的可用性。

引用

1. Koretsky美联社,Balaban RS。pyridine-nucleotide水平变化改变耗氧量和extra-mitochondrial磷酸盐isolated-mitochondria - P-31-NMR和NAD (P) H荧光研究。Biochim Biophys学报。1987;893:398-8。
2. Balaban RS。心脏能源代谢体内平衡:胞质钙的作用。J摩尔细胞心功能杂志。2002;34:1259 - 71。
3. 哈里斯DA, Das。控制在心脏线粒体ATP的合成。j . 1991; 280:561 - 73。
4. 张司法院,龚GR, Y, et al .一氧化氮调控心肌0 2消费和消息灵通的新陈代谢。我心脏保监会杂志杂志。2005;288:H310-6。
5. 中村T, Hayashi H, Satoh H, et al .单个细胞模型心肌再灌注损伤:细胞内Na +和钙离子浓度的变化在豚鼠心室细胞。学生物化学摩尔细胞。1999;194:147 - 57。
6. 丹顿,RM,理查兹哒,下巴詹。钙离子和NAD +的规定有关异柠檬酸脱氢酶从老鼠心脏的线粒体和其他组织。j . 1978; 176:899-06。