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总(-)-cryptocaryalactone的合成(R) - (+) -goniothalamin 7-epi-goniodiol和(+)-kavalactones

*通信:

R Koorella合成有机化学,印度理工学院的化学技术,海得拉巴,印度,电子邮件:koorella.rajasekhar@gmail.com

文摘

一个灵活的立体选择合成苯乙烯基内酯(-)cryptocaryalactone, 7-epi-goniodiol, (R) - (+) -goniothalamin (R) - (+) -kavain和(S) -(+) 7日8-dihydrokavain从廉价的和现成的肉桂醛合成应用拆分烯丙基化和dihydroxylation反应。合成的有吸引力的功能是使用商用便宜的单一原料苯乙烯基内酯。

关键字

合成;Cryptocaryalactone;7-epi-goniodiol;(R) - (+) -goniothalamin;(R) - (+) -kavain和(S) - (+) 7;8-dihydrokavain;肉桂醛

介绍

苯乙烯基内酯是一类具有明显的细胞毒性的天然和合成化合物包括抗肿瘤、抗真菌和抗菌特性。在延续他们的重要性,许多苯乙烯基内酯已从植物和真菌分离。(-)Cryptocaryalactone 1和R - (+) -goniothalamin 3是苯乙烯基内酯孤立的干树皮Cryptocarya物种。(R) - (+) -Goniothalamin 3显示细胞毒性效应对结肠癌,乳腺癌,肺癌和正常细胞系。同样,7-epi-goniodiol 2孤立ethanolic提取的干细胞的叫Goniothalamus leiocarpus(番荔枝科),热带植物在中国云南省南部发现了对HL-60非常强烈的抑制低1μg /毫升的浓度。α-Pyrone衍生品称为kavalactones占大约15%的卡瓦胡椒植物根茎(Piper methysticum)。这些措施包括更广泛的kavain 4和dihydrokavain 5。kavalactones显示麻醉、镇静、镇痛、抗惊厥、抗痉挛、抗真菌的抗真菌、抗血栓和中央肌肉放松的属性。虽然许多成功的合成方法cryptocaryalactone, (R) - (+) -goniothalamin 7-epi-goniodiol和kavalactones已报告他们的生物学重要性和活动,促使我们设计一个简洁、灵活的立体选择性合成路线向总内酯。拟议的路线描述所有五个苯乙烯基的合成内酯从廉价的商用起始物料肉桂醛和使它有用的和廉价的苯乙烯基内酯的合成路线。

文献综述

复古的综合分析表明,这些可以从tert-butyldimethylsilyl合成内酯(TBS)醚8,这可以从廉价和商用合成肉桂醛6(方案1)。

在此基础上断开,我们开始拆分的合成肉桂醛的烯丙基化6使用烯丙基三butyltin承受酒精7 88.8% ee由手性高效液相色谱法。酒精7保护tert-butyldimethylsilyl (TBS)醚和进一步受到沙普利斯dihydroxylation产生不对称的两个二醇9和10 4:6的比例分别在80%的收益率。化合物9和10作为主要原料的合成(-)分别-Cryptocaryalactone 1和7 - epi-goniodiol 2。中间8进一步用于转换的二醇9和10所示。因此,dihydroxylation TBS保护酒精8使用OsO4 /动了两个二醇9和10的宣告率和78%的收益率。化合物9因此获得用作合成关键中间体(R) - (+) -goniothalamin 3 (R) - (+) -kavain 4和(S) - (+) 7、8 - dihydrokavain 5(方案②)。

(-)的合成-Cryptocaryalactone 1与二醇9发起,通过合成方案2。二醇9使用TsCl mono甲苯磺酸盐和进一步转化为环氧11使用不总收率95%。环氧11受到亲核开环与甲基propiolate使用BuLi和BF3。OEt2买得起δ-hydroxy酯12 75%的收益率。三键的部分还原酯12使用Lindlar的催化剂了cisα,β-unsaturated酯13 95%的收益率。独联体α,β-unsaturated酯13环化和伴随的甲硅烷基组产量损失14使用催化量的对甲苯磺酸内酯80%的收益率。羟基用乙酸酐的酰化吡啶产生cryptocaryalactone 1 98%的收益率(方案3)。

同样,从二醇合成7-epi-goniodiol 2 10。化合物10 2的保护,2-dimethoxy丙烷(DMP),然后受到臭氧分解买得起的醛15总收率68%。醛受到Horner-Emmons反应,获得了cis酯16 80%的收益率。酯16使用催化环化7-epi-goniodiol 2中的PTSA甲醇买得起7-epi-goniodiol 2 85%的收益率(计划4)。

实验

(R, E) 1-phenylhexa-1 5-dien-3-ol

的混合物(R) - (+) - 1, 1 ' -bi-2-naphthol(0.429克,1.5更易),在CH 1 m Ti (O-i-Pr) 4₂Cl₂1.5(0.447毫升,更易与),烘干粉4 A0分子筛(2 g)以(60毫升)加热回流1小时。红褐色混合物冷却至室温,肉桂醛6 (2 g, 15更易)补充道。搅拌10分钟后,内容被冷却到-78^°C和烯丙基tri-n-butylstannane(5.16毫升,16.6更易)补充道。反应了在-20年^°C 5 h。,温暖为0^°C和搅拌持续了12 h。反应混合物与饱和NaHCO就熄了₃(5毫升)。内容被搅拌1 h,然后倒在Na₂所以₄和过滤塞硅藻土。溶剂蒸发后,原油材料被柱纯化色谱法给酒精7无色油。复合ee 88.8%由手性高效液相色谱法(Chiralcel OB己烷/ 2 -丙醇95:5,0,6毫升/分钟,254海里,tR = 15.14分钟为较小的对映体,主要对映体t = 16.51分钟)。收益率:75%;(α)D25 10.6 (-)^°(1.0 c) Et2O点燃。(α)D25 12.3 (-)^°(Et2O c 1.0);1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.15 - -7.36 (m, 5 h), 6.56 (d J = 17.37赫兹,1 h), 6.19 (dd, J = 6.79 Hz 1 h), 5.75 - -5.90 (m, 1 h), 5.10 - -5.20 (m, 2 h), 4.26 - -4.34 (m, 1 h), 2.32 - -2.42 (m, 2 h);13 c核磁共振(300 mHz, CDCl₃):δ136.4,134.3,131.5,130.2,128.8,127.4,126.6,118.6,71.5,42.3;[M + Na) + = 197.20, C₁₂H₁₄O需要197.10。

(R, E) -tert-butyldimethyl (1-phenylhexa-1, 5-dien-3-yl)氧硅烷

酒精的溶液7(2.0克,11.4更易)在干燥的CH₂Cl₂(20毫升)和咪唑(1.16克,17.25更易)在室温下氮大气添加TBDMSCl (2 g、13.8更易)和搅拌4 h。反应混合物与水稀释和CH(3毫升)并提取吗₂Cl₂(2 x 5毫升)。合并后的有机层用盐水洗净(1 x 5毫升)干(Na₂所以₄)、过滤和集中在真空下承担原油产品。列色谱法原油产品提供化合物8的无色液体。收益率:92%;1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.17 - -7.37 (m, 5 h), 6.47 (d J = 16.24赫兹,1 h), 6.14 (dd, J = 5.90, 6.64赫兹,1 h), 5.74 - -5.90 (m, 1 h), 5.01 - -5.13 (m, 2 h), 4.25 - -4.36 (m, 1 h), 2.27 - 2.41 (m, 2 h), 0.92(年代,9 h), 0.10(年代,3 h), 0.06(年代,3 h);13 c核磁共振(300 MHz, CDCl₃):δ137.4,135.2,132.6,129.4,128.1,126.6,117.3,73.6,43.5,26.1,18.4,-4.0,-4.4;[M + Na) + = 311.0, C₁₈H₂₈OSi需要311.19。

(2 r, 4 r, E) 4 - ((tert-butyldimethylsilyl)氧)6-phenylhex-5-ene-1,可和(1 r, 2 s, 3 r) 3 - ((tert-butyldimethylsilyl)氧)- 1-phenylhex-5-ene-1,可

搅拌好解决方案的AD-mixβ(5.2克)和CH3SO2NH2(3.50克,3.65更易)(1:1)t-butanol:水在0(37毫升)^°C化合物8(1.1克,3.68更易)补充道。在反应结束后(TLC), 3.5 g的Na₂年代₂O₅添加,搅拌持续了30分钟。反应混合物与乙酸乙酯提取(4×50毫升)。合并后的有机层在无水干Na₂所以₄和集中在减少压力。由硅胶柱净化色谱法提供9(0.376克)和10 (0.56 g)粘稠液体。收益率:80%(整体);9:1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.15 - -7.37 (m, 5 h), 6.48 (d J = 15.10赫兹,1 h), 6.11 (d J = 6.79赫兹,1 h), 4.57 - -4.48 (m, 1 h), 3.81 - -3.91 (m, 1 h), 3.52 - -3.62 (m, 1 h), 3.35 - -3.47 (m, 1 h), 1.73 - -1.87 (m, 1 h), 1.54 - -1.69 (m, 1 h), 0.93(年代,9 h), 0.08(年代,3 h), 0.07(年代,3 h);13 c核磁共振(300 MHz, CDCl₃):δ134.62,133.18,126.25,125.32,73.84,70.46,63.98,36.45,26.77,16.15;[M + Na) + = 345.1, C₁₈H_30.O₃如果需要345.18;10:1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.22 - -7.32 (m, 5 h), 5.71 - -5.86 (m, 1 h), 4.89 - -5.12 (m, 3 h), 3.82 - -3.89 (m, 1 h), 3.50 - -3.58 (m, 1 h), 2.25 - -2.48 (m, 2 h), 0.92(年代,9 h), 0.10(年代,3 h), 0.08(年代,3 h);13 c核磁共振(300 MHz, CDCl₃):,126.55δ143.24,125.13,124.41,125.64,117.33,107.86,72.34,70.42,68.75,34.97,27.26,20.17;[M + Na) + = 345.1, C₁₈H_30.O₃如果需要345.18。

(4 r, E) 4 - ((tert-butyldimethylsilyl)氧)6-phenylhex-5-ene-1,可和(3 r) 3 - ((tert-butyldimethylsilyl)氧)1-phenylhex-5-ene-1可

为搅拌解决N-Methylmorpholine N-oxide丙酮(2.98克,0.025摩尔):水(9:1,30毫升),添加四氧化锇(0.1克,0.39更易)其次是化合物8(5克,0.017摩尔)。反应混合物搅拌16 h在rt,完成后通过TLC,反应混合物与水淬火,提取可行乙酸乙酯(4×50毫升)。合并后的有机层在无水干Na₂所以₄和集中在减少压力。由硅胶柱净化色谱法提供9(3.4克)和10 (0.85 g),(整体4.25克,78%的收益率)粘稠液体;9:1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.17 - -7.33 (m, 5 h), 6.51 (d J = 15.10赫兹,1 h), 6.12 (d J = 6.79赫兹,1 h), 4.55 - -4.47 (m, 1 h), 3.83 - -3.94 (m, 1 h), 3.51 - -3.61 (m, 1 h), 3.33 - -3.42 (m, 1 h), 1.72 - -1.86 (m, 1 h), 1.55 - -1.72 (m, 1 h), 0.95(年代,9 h), 0.09(年代,3 h), 0.08(年代,3 h);13 c核磁共振(300 MHz, CDCl3):δ134.65,133.23,126.21,125.29,73.82,70.44,63.96,36.47,26.75,16.18;[M + Na) + = 345.1, C₁₈H_30.O₃如果需要345.18。10:1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.22 - -7.32 (m, 5 h), 5.71 - -5.86 (m, 1 h), 4.89 - -5.12 (m, 3 h), 3.82 - -3.89 (m, 1 h), 3.50 - -3.58 (m, 1 h), 2.25 - -2.48 (m, 2 h), 0.92(年代,9 h), 0.10(年代,3 h), 0.08(年代,3 h);13 c核磁共振(300 MHz, CDCl₃):,126.53δ143.22,125.11,124.42,125.65,117.36,107.88,72.38,70.45,68.76,34.95,27.25,20.15;[M + Na) + = 345.1, C₁₈H_30.O₃如果需要345.18 tert-butyldimethyl。

(((R, E) 1 - ((R) -oxiran-2-yl) 4-phenylbut-3-en-2-yl)氧)硅烷

搅拌溶液的二醇9(2.0克,6.21更易),三乙胺(1.3毫升,9.31更易)在干燥的DCM(30毫升)在0^°C添加甲苯磺酰基氯portionwise(1.18克,6.21更易)。在室温下搅拌6 h后,反应混合物与饱和水NaHCO就熄了₃解决方案。分离有机层和水层与DCM (2 ne和干提取无水Na₂所以₄。去除溶剂的压力降低了原油甲苯磺酸盐产品(2.6 g),但在50毫升无水四氢呋喃,冷却到0^°C和不(0.33 g(60%的石蜡油w / w), 8.2更易)添加了捏明智的。反应混合物搅拌在相同的温度为2 h。完成后通过TLC,与饱和NH淬火₄Cl和提取乙酸乙酯(2 x20的ml)。合并后的有机层是干(Na₂所以₄)和集中在减少压力。由硅胶柱净化色谱法提供环氧11为无色液体。收益率:80%;1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.14 - -7.38 (m, 5 h), 6.48 (d J = 14.98赫兹,1 h), 6.14 (dd, J = 6.04和6.79赫兹,1 h), 4.44 - -4.57 (m, 1 h), 2.93 - -3.04 (m, 1 h), 2.69 - -2.74 (m, 1 h), 2.43 - -2.48 (m, 1 h), 1.74 - -1.90 (m, 2 h), 0.92(年代,9 h), 0.07(年代,3 h), 0.06(年代,3 h);13 c核磁共振(300 MHz, CDCl₃):δ132.68,130.26,125.45,124.35,72.78,48.64,45.08,36.88,27.37,18.74;[M + Na) + = 327.10, C₁₈H₂₈O₂如果需要327.19。

(5 s、7 r E)甲基7 - ((tert-butyldimethylsilyl)氧)5-hydroxy-9-phenylnon-8-en-2-ynoate

正丁基锂溶液在己烷(1.85毫升,更易与4.8,2.6米在己烷溶液)被添加到解决方案的甲基propiolate(0.55克,6.57更易)四氢呋喃(20毫升)在-78 oC在氮气氛下,混合物是搅拌15分钟。然后,BF3。OEt2(0.4毫升,3.3更易)添加到解决方案和搅拌持续了15分钟在-78 oC。最后,解决环氧11(1.0克,3.3更易)在干燥的四氢呋喃(5毫升)补充说,混合后,搅拌反应3 h在-78 oC,通过添加饱和水NH反应就熄了₄Cl(40毫升)的解决方案。反应混合物与乙酸乙酯提取和干(Na₂所以₄)。溶剂的蒸发导致原油酒精,纯化的列色谱法购买纯酒精12 (0.960 g, 75%的收益率)作为黄色油。收益率:75%;1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.18 - -7.44 (m, 5 h), 6.45 (d J = 14.98赫兹,1 h), 6.15 (dd, J = 6.04和6.79赫兹,1 h), 4.56 - -4.71 (m, 1 h), 3.93 - -4.17 (m, 1 h), 3.70(年代,3 h), 2.44 - -2.54 (m, 2 h), 1.75 - -1.88 (m, 2 h), 0.91(年代,9 h), 0.10(年代,3 h), 0.06(年代,3 h);13 c核磁共振(300 MHz, CDCl₃):δ150.27,131.66,130.22,127.42,125.66,84.86,76.54,74.42,66.75,51.39,38.54,27.98,24.82,22.34。[M + Na) + = 411.20, C₂₂H₃₂O₄如果需要411.20。

7 (2 z, 5 s, r, 8 e)甲基7 - ((tert-butyldimethylsilyl)氧)5-hydroxy-9-phenylnona-2 8-dienoate

炔烃的搅拌溶液0.512 g的12(0.512克,1.31更易)绝对甲醇(10毫升)添加Lindlar的催化剂(0.318 g),暂停了在rt 1 atm H2的压力。反应完成后通过TLC(~ 0.5小时),催化剂被过滤删除,溶剂被旋转蒸发从反应混合物中删除。原油产品的LCMS表示中同分异构体的存在95:5比率。后列色谱法在硅胶提供主要Z-Isomer 13无色油。收益率:89%;1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.18 - -7.35 (m, 5 h), 6.35 - -6.45 (m, 2 h), 6.10 (dd, J = 7.36赫兹,1 h), 5.86 (d J = 11.52赫兹,1 h), 4.48 - -4.58 (m, 1 h), 3.90 - -4.01 (m, 1 h), 3.68(年代,3 h), 2.75 - -2.88 (m, 2 h), 1.62 - -1.84 (m, 2 h), 0.93(年代,9 h), 0.13(年代,3 h), 0.08(年代,3 h);13 c核磁共振(300 MHz, CDCl₃):δ162.39,148.19,137.62,135.45,126.82,124.58,121.96,77.97,71.85,53.58,40.18,36.66,27.48,20.73;[M + Na) + = 413.30, C₂₂H₃₄O₄如果需要413.21。

(S) 6 - ((R, E) 2-hydroxy-4-phenylbut-3-en-1-yl) 5、6-dihydro-2H-pyran-2-one

为搅拌解决酯13(0.2克,0.51更易)2毫升的甲醇添加对甲苯磺酸mono水合物(0.02克,0.1更易)。反应混合物搅拌1 h。和溶剂被减少的压力。残渣溶解在CH₂Cl₂,洗NaHCO3和CH (4 x5毫升)和提取₂Cl₂提供水、盐水洗、干(Na₂所以₄)和集中支付deacetyl cryptocaryalactone 14淡黄色油。原油产品14是直接用于下一步没有进一步净化。

(-)-Cryptocaryalactone搅拌解决方案(1)内酯14(0.1克,0.4更易)吡啶(1毫升)添加乙酸酐(0.1毫升,1更易)。反应mixtutre搅拌6 h。与乙酸乙酯提取CuSO让坐₄、水、盐水洗。合并后的有机层是干(Na₂所以₄)和集中。原油残留受到列chroamatography承受纯(-)-cryptocaryalactone 1。复合ee 93.4%由手性高效液相色谱法(0.09 g, 80%的收益率)。固体(议员109 - 110^°C);(α)D25 19.5 (-)^°(CHCl₃(α),c 0.42),点燃。D25 20.0 (-)^°(CHCl₃c 0.42);1 h核磁共振(CDCl₃,300 MHz):δ7.25 - -7.41 (m, 5 h), 6.88 (m, 1 h), 6.67 (dd, J = 15.7, 0.3赫兹,1 h), 6.11 (dd, J = 15.9, 7.3赫兹,1 h), 6.03 (dt, J = 9.9赫兹,1 h), 5.66 (m, 1 h), 4.55 (m, 1 h), 2.35 - -2.42 (m, 2 h), 2.11 - -2.18 (m, 1 h)。2.08(年代,3 h), 2.04 - -2.09 h (m, 1);13 c核磁共振(CDCl₃,50 MHz): 170.0, 163.8, 144.7, 133.2, 135.9, 128.6, 128.2, 126.6, 121.5, 74.2, 70.7, 39.9, 29.5, 21.3;[M + Na) + = 309.23, C₁₇H₁₈O₄需要309.12;肛门计算的C₁₇H₁₈O₄:C, 71.31;H, 6.34;啊,22.35;发现:C, 71.36;H, 6.38;啊,22.33。

3 - ((R) (tert-butyldimethylsilyl)氧)3 - ((4 s, 5 R) 2, 2-dimethyl-5-phenyl-1, 3-dioxolan-4-yl)丙醛

二醇溶液10 (3 g、9.3更易)30毫升干燥以结构,添加2,2-dimethoxypropane(1.93克,18.6更易)和PTSA(100毫克,0.58更易)和反应混合物搅拌在环境温度为4 h。有机层蒸发在原油减压负担下醋酸酯。原油缩丙酮溶解DCM和冷却到-78^°c .臭氧气体通过下搅拌反应混合物通过pre-fitted玻璃管。天空的蓝色的解决方案的出现表明完成反应。完成之后,被三苯基光幻视(4 g)补充说,搅拌30分钟,并允许为6小时室温。然后减压下的反应混合物集中和原油产品15直接用于下一步没有进一步净化。

(R, Z)甲基5 - ((tert-butyldimethylsilyl)氧)5 - ((4 s, 5 R) 2, 2-dimethyl-5-phenyl-1, 3-dioxolan-4-yl) pent-2-enoate

bis的溶液(2,2,2-trifluoroethyl) (methoxycarbonylmethyl)膦酸酯(0.48克,1.50更易)在四氢呋喃(10毫升)治疗不(0.08 g(60%的石蜡油w / w), 2更易),享年-78岁^°15分钟。醛15 C(0.5克,1.37更易),然后添加和由此产生的混合物搅拌在-78年^°C 1 h。反应混合物与饱和NH就熄了₄氯和乙酸乙酯提取(3 x5毫升)。合并后的有机提取物是用水洗(2 x15 ml)其次是盐水,干(Na₂所以₄)和集中在减少压力。原油产品的LCMS表示中同分异构体的存在9:1的比例。混合的结果受到列色谱法主要产品产量(Z) -αβ-unsaturated酯16无色油。收益率:82%;1 h核磁共振(200 MHz, CDCl₃):δ7.32 - -7.52 (m, 5 h), 6.14 - -6.26 (m, 1 h), 5.82 (d J = 11.33赫兹,1 h), 5.00 (d J = 8.30赫兹,1 h), 4.07 - -4.14 (m, 1 h), 3.95 (dd, J = 3.02赫兹,1 h), 3.75(年代,3 h), 2.85 - -2.97 (m, 1 h), 2.72 - -2.83 (m, 1 h), 1.58(年代,3 h), 1.56(年代,3 h), 0.96(年代,9 h), 0.09(年代,3 h), 0.08(年代,3 h);13 c核磁共振(300 MHz, CDCl₃):δ162.19,149.25,138.62,130.35,127.58,126.42,123.28,115.89,82.86,75.43,71.67,53.69,37.76,28.12,26.49,19.96;[M + Na) + = 443.20, C₂₃H₃₆O₅如果需要443.23。

结论

总之,我们已经开发出一种简洁而灵活的立体选择合成路线不饱和内酯使用廉价的和容易获得肉桂醛。

确认

作者欣然承认印度化学技术研究所的支持(IICT),海得拉巴的研究工作。

总论

1 h和13 c核磁共振记录在300 MHz CDCl3力量300 MHz英尺核磁共振谱仪。化学变化是相对于TMSδppm。质谱(70 eV)被记录在一个安捷伦- 6310质谱计。没有任何净化使用的溶剂和试剂。

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